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  • 發布時間:2020-03-02 19:14 原文鏈接: 發現影響非小細胞肺癌化療耐藥的新機制

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      肺癌是世界上發病率和死亡率極高的惡性腫瘤之一,其中大約80%~85%都是非小細胞肺癌患者,5年生存率僅為15%。近年來,盡管肺癌的臨床治療手段日益豐富并取得了巨大的進步,但是由于許多患者確診時已達晚期并對化療耐受,因而達不到預期治療效果。近日,中國科學院動物進化與遺傳前沿交叉卓越創新中心、中國科學院昆明動物研究所陳勇彬團隊在Theranostics上發表論文,報道了PAQR4通過抑制Nrf2的泛素化降解來促進非小細胞肺癌化療耐藥的新機制,提示靶向PAQR4可能為非小細胞肺癌化療耐藥患者提供新的治療方案。

      該研究團隊前期通過整合組學的方法,發現PAQR4在非小細胞肺癌組織和細胞中高表達,并與臨床患者的預后負相關。在腫瘤細胞中敲低PAQR4表達,可以顯著抑制腫瘤細胞的增殖能力。進一步研究發現,PAQR4能與E3泛素連接酶Keap1一起競爭結合耐藥相關轉錄因子Nrf2,從而抑制了Nrf2由Keap1介導的泛素化降解過程。Nrf2穩定表達并在細胞核中積累,激活了一系列抗氧化應激及耐藥相關基因的表達。該研究發現了調控Nrf2轉錄因子泛素化修飾及蛋白穩定性的新機制,提示未來篩選特異性靶向抑制PAQR4功能的先導化合物并聯合化療藥物進行治療,可以取得更好的臨床療效。


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