周琪最新綜述—體細胞重編程研究必看

　　多細胞生物個體的分化細胞均通過一系列動態調控機制維持其穩態, 不同類型分化細胞之間的轉化在自然條件下不會自發發生. 通過實驗手段可以逆轉細胞分化的進程使之改變狀態, 從一種基因表達譜轉換成另一套表達譜, 從而實現細胞類型的轉化也即重編程.

　　目前已知可以通過4種不同途徑, 即核移植、細胞融合、胞孵育及誘導多能干細胞, 將終末分化的體細胞重編程為類胚胎干細胞的多能性干細胞狀態, 而后者具有發育成為動物個體所有細胞的能力. 由于細胞重編程的過程能夠將細胞命運逆轉成為具有再生能力干細胞的狀態, 因此, 這一領域的系列發現為再生醫學、疾病個體化治療及藥物篩選提供了巨大的前景.

　　近期來自中國科學院動物研究所，東北農業大學生命科學學院的周琪，李鑫和王加強三位學者發表了題為“體細胞重編程研究進展”的綜述，分別介紹了重編程的各種方法, 探討重編程的效率及機制.

　　多細胞生物體發育是一個非常精細和復雜協調的過程, 多細胞生物個體從單細胞受精卵到復雜組織器官的220多種分化細胞的過程, 也是從全能性的狀態到逐步喪失多能性的過程. 從受精卵到不同的多能性干細胞, 到前體細胞, 再到終末分化的成體細胞, 每一多能性等級的細胞都有其獨特的表觀狀態, 為此Waddington等人提出了“滾落”模型, 認為不同種類的細胞群體有其獨特的穩態, 自然條件下不會輕易向其他細胞群體轉化.

　　重編程是細胞從一種基因表達譜轉換為另一套不相關表達譜的過程. 狹義的重編程一般指轉換為分化能力更強的表達譜, 即逆轉了機體既定的正常發育程序. 廣義的重編程還包括轉分化, 即轉換前后兩種細胞類型的分化潛能差異不明顯. “滾落”模型描述得很貼切: 沿著既定軌道逆行或者跳轉到其他軌道都是重編程.

　　雖然體細胞的分化狀態是穩定的, 但通過實驗手段可以將體細胞或體細胞核重編程至廣泛的發育可塑狀態. 誘導重編程的經典方法有4 種: 核移植(nuclear transfer, NT)、胞質孵育、細胞融合、以及轉錄因子過表達. 受精卵是生命周期中全能性最高的細胞, 因此核移植及卵胞質孵育是最早用于體細胞重編程的手段. 隨著治療性克隆的發展, 核移植重編程一直是研究的熱點. 某些特定的胚胎細胞, 例如, 小鼠(Mus musculus)囊胚內細胞團(inner cell mass, ICM)細胞、胚胎干(embryonic stem, ES)細胞、胚胎癌(embryonal carcinoma, EC)細胞, 具有很強的自我更新能力, 由此引發了人們通過細胞融合實現重編程的研究.

　　但細胞融合產生異核體或雜種細胞, 雖然可以作為理論研究的良好材料, 并且已經有移除主導細胞基因組的嘗試, 但依然不能用于再生治療. 過表達轉錄因子誘導轉分化早在1987年就已經出現, 而2006 年Takahashi和Yamanaka誘導多能性干(induced pluripotent stem, iPS)細胞的成功無疑是重編程領域的里程碑. 由于iPS 細胞具有與ES細胞一致的發育全能性, 而且不存在倫理爭議, 更重要的是其作為自體來源易于取材且不存在免疫排斥反應, 因此很快成為再生醫學等領域的熱點.

　　重編程的關鍵是有效開啟基因組, 從而使得重編程因子與調節區域結合, 便于染色質重構, 介導基因表達改變. 卵具有開啟精子基因組的能力, 因此被用于核移植重編程； 一些具有開啟基因組能力的母源蛋白及小分子被用于提高iPS 誘導效率； 用激活內源免疫反應的poly(I:C)誘導基因組開放能高效促進經典4因子蛋白(OCT4, SOX2, KLF4, c-Myc)誘導iPS. 采用更加高效和安全的誘導方法對于iPS 細胞的應用十分重要, 因此, 探索誘導多能干細胞的方法以及細胞重編程的機制具有重要意義.

　　作者在文章最后指出，2012 年的諾貝爾生理學或醫學獎頒發給了Shinya Yamanaka和John Gurdon兩位科學家以表彰他們對體細胞重編程的發現. 從2006年iPS 細胞建立至今已有大量的工作對于不同重編程過程的機制進行探索, 但是重編程過程是一個復雜的網絡化的協作過程, 目前仍然有大量的問題等待探索.

　　而對于重編程機制的研究會對兩個基本的發育生物學問題提供答案: (ⅰ) 多能性是如何建立的, 而細胞的命運又是如何決定的； (ⅱ) 體細胞重編程過程的染色體表觀狀態的轉化是如何完成的, 哪些因素影響了重編程的效率, 如何獲得最為高效和安全的iPS細胞等.

　　重編程細胞的未來價值之一是, 可以建立長期穩定傳代的病人特異的細胞系, 用以進行個體化藥物篩選. 另一個巨大的實用價值在于, 來自病人的體細胞獲得的干細胞可作為細胞治療的良好材料. 當然, 用于細胞治療的細胞系不僅需要充足的細胞量, 而且必須具有標準的生物學功能, 更重要的是不能有致瘤性等安全問題. 因此, 更加深入理解重編程過程以及更加完善和創新的技術, 依然是重編程領域不可或缺的. 也正因為此, 重編程依然是生物學領域的研究重點、難點和熱點.