囊性纖維化疾病最新研究成果

　　小編整理了近年來科學家們發表的多篇研究成果，共同解析囊性纖維化疾病研究成果，與大家一起學習！

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　　【1】Nat Commun：囊性纖維化治療新希望 科學家有望利用CRISPR-Cas技術剔除致病基因突變

　　doi：10.1038/s41467-019-11454-9

　　囊性纖維化是一種目前無法治愈的人類遺傳性疾病，而科學家們也一直在與其抗爭，特別是針對引發囊性纖維化的一些突變；近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自特蘭托大學等機構的科學家們通過研究表示，他們或能利用基因編輯技術來推動CRISPR-Cas治療引發囊性纖維化的遺傳性問題。

　　相關研究結果有望為開發囊性纖維化新型療法開啟新的視角；囊性纖維化是由特殊的基因突變所引起，該基因能夠產生囊性纖維化跨膜傳導調節因子（Cftr），其功能異常會影響多個器官的功能，尤其是肺部，這項研究中，研究人員利用CRISPR-Cas基因編輯系統對引發囊性纖維化至少兩種類型的突變進行了永久性地編輯，該技術名為SpliceFix，因為其能在修復基因的同時恢復蛋白質的產生機制。

　　【2】Science：揭示鉸鏈狀蛋白結構，為治療囊性纖維化帶來新思路

　　doi：10.1126/science.aaw7611

　　近幾十年來，囊性纖維化患者的治療方案有了顯著改善。最新的藥物，即所謂的增強劑，針對的是一種叫做囊性纖維化跨膜電導調節劑的蛋白質，這種蛋白質在患者身上發生突變。然而，盡管這些藥物可以幫助一些CF患者，但它們遠非完美。此外，到目前為止，研究人員還沒有弄清楚這些藥物是如何起作用的。洛克菲勒科學家的一項新研究首次描述了在原子分辨率下增強劑和它們所針對的蛋白質之間的相互作用。《Science》雜志最近的一份報告中描述的這項研究表明，兩種不同的化合物對同一蛋白質區域起作用--這一發現為開發更有效的藥物指明了方向。

　　囊性纖維化跨膜電導調節因子（CTFR）是一個通道，當打開時，允許氯離子進出細胞。當CFTR發生突變時，離子無法自由流動，導致粘膜內壁的組成發生變化。這些變化在肺部尤其危險，它們會導致厚厚的粘液堆積，常常導致呼吸受損和持續感染。增強劑用于增加離子通過CFTR的流動，改善囊性纖維化（CF）的一些癥狀。目前，市場上只有一種這樣的藥物，叫做ivacaftor；另一個名為GLPG1837的項目正在開發中。

　　【3】Science子刊：揭示囊性纖維化患者為何容易遭受銅綠假單胞菌感染

　　doi：10.1126/scitranslmed.aav4634

　　為何囊性纖維化（cystic fibrosis， CF）患者容易遭受銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa， 也譯作綠膿桿菌）感染？人們對此知之甚少。PTEN是一種腫瘤抑制蛋白，因它能夠調節細胞增殖和代謝而廣為人所知。PTEN與質膜上的囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator， CFTR）形成一種蛋白復合物，而且已知這種復合物在囊性纖維化中功能受損。

　　在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學等機構的研究人員在囊性纖維化小鼠模型中證實PTEN和CFTR功能障礙的聯合作用刺激線粒體活性，最終抑制線粒體琥珀酸脫氫酶的活性，從而導致琥珀酸和活性氧的過度釋放。這種環境促進了偏好代謝琥珀酸的銅綠假單胞菌在氣道中定植，并且刺激了由免疫應答基因1（IRG1）和衣康酸（itaconate）主導的抗炎宿主反應，相關研究結果發表在Science Translational Medicine期刊上。

　　【4】Nat Commun：新的檢測方法可能導致囊性纖維化的個性化治療

　　doi：10.1038/s41467-019-09798-3

　　囊性纖維化是一種由CFTR基因突變引起的毀滅性疾病。但并不是所有囊性纖維化患者都有相同的癥狀，或者對藥物治療產生相同的反應。在一項新的前沿性研究中，劍橋大學(University of Cambridge)和耶魯大學(Yale University)的研究人員開發了一種新穎、直接的方法，可以在囊性纖維化患者的細胞上測試多種藥物，從而提高了個性化藥物治療的可能性。該測試結合了高速視頻顯微鏡和一種新的視頻分析算法來測量覆蓋在呼吸道細胞上的纖毛狀結構的協調運動，這些纖毛狀結構可以清除肺部和上呼吸道的粘液。而囊性纖維化患者的氣道中富集了厚黏液層，導致慢性感染，從而阻礙了呼吸并擾亂了正常的纖毛運動。

　　研究團隊用他們的測試來研究來自多個基因突變不同的囊性纖維化患者的細胞表面纖毛的運動，并將這些樣本與正常細胞進行比較。他們隨后測量了這些細胞對六種不同藥物治療的反應，包括目前尚未批準用于治療囊性纖維化的藥物。研究人員發現患者對藥物的反應不同，這表明對一個人有效的藥物可能對另一個人無效，即使每個人都攜帶相同的突變。

　　【5】Nature：常用的抗真菌藥物—兩性霉素有望治療囊性纖維化

　　doi：10.1038/s41586-019-1018-5

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自伊利諾伊大學的科學家們通過研究發現，一種廣泛使用的抗真菌藥物或能有效治療囊性纖維化病人，囊性纖維化是一種會引發機體肺部嚴重損傷的遺傳性障礙，利用人類細胞和動物模型進行研究，研究人員發現，兩性霉素（amphotericin）或能幫助恢復肺部細胞的功能，并能更好地幫助患者抵御慢性細菌性肺部感染，相關研究結果由美國國家心肺血液研究所提供資助。

　　如果在人類研究中能證實上述結果的話，那么藥物兩性霉素對于美國3萬名患者乃至全球7萬多名患者將是一個非常大的好消息，同時對一小部分囊性纖維化患者（10%）也將有非常特殊的前景，這部分患者對任何療法并沒有反應。醫學博士Martin D. Burke說道，如今兩性霉素已經獲批上市，我認為其將會是治療囊性纖維化的候選藥物。

　　doi：10.1056/NEJMoa1807120

　　近日，一項刊登在國際雜志New England Journal of Medicine上的研究報告中，來自昆士蘭大學等機構的科學家們通過對招募進2期臨床試驗中的7名囊性纖維化患者進行研究發現，一種新型的三重聯合藥物療法有望增加囊性纖維化患者的預期壽命，改善患者的生活質量；研究人員旨在開發出新型療法來治療囊性纖維化患者。

　　研究者Burr博士說道，將一種名為的新藥與當前兩種療法結合后，就能夠明顯使得囊性纖維化患者的肺部功能改善10%，這種治療效果較為明顯。在臨床試驗中患者的肺部功能得到了明顯改善，這是研究人員此前無法實現的治療效果。研究者指出，早期階段的研究已經得到了積極性的結果。在囊性纖維化疾病中，大部分患者都會因為肺部疾病死亡，因此改善或維持患者的肺部功能是患者進行治療的主要方法。

　　【7】Stem Cell Res & Ther：研究者有望利用干細胞移植來治療囊性纖維化疾病

　　doi：10.1186/s13287-018-0911-4

　　近日，一項刊登在國際雜志Stem Cell Research & Therapy的研究報道中，來自阿德萊德大學的科學家們在囊性纖維化研究方面取得了重要研究進展，研究人員發現，促使遺傳障礙的細胞或會被健康的細胞成功取代，相關研究或能幫助研究人員應用細胞移植療法來治療人類的免疫缺陷性疾病。

　　研究者Nigel Farrow博士指出，目前全球有7萬人患有囊性纖維化疾病，而且并沒有有效的治療手段，而肺部疾病是引發人群健康狀況較差以及壽命縮短的主要原因。在澳大利亞，每2500名嬰兒中就有1名嬰兒患有囊性纖維化疾病，而且25名個體中就有1人攜帶有缺陷性的基因，盡管攜帶者并不會受到這種疾病的影響，但其常常會將這種基因遺傳給下一代，如果父母雙方都是攜帶者的話，其所生育的孩子就有四分之一的概率患上囊性纖維化疾病。

　　【8】Immunity：重磅！科學家發現癌癥基因或在囊性纖維化患者的肺部感染中扮演關鍵角色！

　　doi：10.1016/j.immuni.2017.11.010

　　PTEN是我們熟知的腫瘤抑制蛋白，其能夠保護細胞免于失控生長以及癌癥的發生；近日，來自哥倫比亞大學醫學中心的研究人員通過研究發現，蛋白PTEN或許有第二種不為人知的功能，其能夠同CFTR蛋白相互協作來維持肺部組織健康，并有效清除潛在的危險感染，相關研究刊登于國際著名雜志Immunity上。

　　文章中，研究者解釋了為何囊性纖維化患者非常容易患上呼吸道感染，25年前，研究人員就發現CFTR基因的突變會誘發肺部囊性纖維化，CFTR基因能表達產生CFTR蛋白幫助在細胞內外運輸氯離子，如果沒有這種離子運輸的話，肺部中的粘液就會越來越粘厚，從而就很容易誘發肺部被細菌感染，尤其是假單胞菌，細菌的感染也會加速機體炎性反應的發生，從而導致持續性難以治療感染性疾病的發生。

　　【9】Nat Med：基于胸腺素α1的單分子療法或有望徹底治療囊性纖維化病

　　doi：10.1038/nm.4305

　　近日，來自喬治華盛頓大學等多個機構的研究人員通過研究發現了一種新型的潛在藥物能夠有效治療并且阻斷囊性纖維化的進展，研究者發現，基于胸腺素α1（Tα1）的單分子新型潛在療法不僅能夠糾正患者機體的遺傳和組織缺陷，還能夠明顯降低囊性纖維化患者機體的炎癥表現，相關研究刊登于國際雜志Nature Medicine上。

　　研究者Allan L. Goldstein博士表示，如今有多種療法能夠治療囊性纖維化，同時又有很多療法能夠改善患者的預期壽命，但目前囊性纖維化患者的壽命也僅有約40年，而且沒有任何療法能夠獨立治療患者；這項研究中我們開發了一種新型單一的療法，這種療法能夠潛在修正患者機體誘發囊性纖維化的遺傳缺陷，同時幫助降低患者機體炎癥的發生。

　　【10】Transpl Infect Dis：囊性纖維化患者更易耐受抗病毒藥物

　　doi：10.1111/tid.12317

　　藥物更昔洛韋，在移植后給予肺移植患者以防止威脅生命的病毒。昔洛韋降低病毒導致的死亡率從34％降低到3至6%。但還是有5％和10％患者感染病毒后能夠抵抗該藥物。洛約拉大學醫學中心研究發現，發生這樣的耐藥性可能在囊性纖維化患者中更頻繁地。這些患者中發現有在他們的血液中更昔洛韋藥物水平不充分，從而使病毒不斷復制。這反過來可能會增加突變的發生而導致耐藥性。

　　研究表明，囊性纖維化患者應進行監測，以確保更昔洛韋處于治療水平，研究的第一作者James Gagermeier，MD稱。這項研究發表在Transplant Infectious Disease雜志上。肺移植患者服用免疫抑制藥物，以防止排斥他們的新肺。但抑制免疫系統會使患者更容易受到病毒稱為巨細胞病毒（CMV）的感染。