國內企業首個Ⅲ期PD1花落恒瑞，企業搶食$350億市場

　　1、PD-1/PD-L1 單抗免疫療法原理

　　PD-1單克隆抗體的作用機制為阻斷體內淋巴細胞上PD-1與腫瘤細胞上配體PD-L1之間的結合，使T細胞發揮正常功能，進而利用自身免疫將腫瘤細胞消滅。

　　PD-L1單克隆抗體的作用機制為在體內與腫瘤細胞上的PD-L1靶點結合，從而抑制腫瘤細胞表達的PD-L1與T細胞上PD-1的相互作用，可以使體內T 細胞發揮正常功能，殺傷腫瘤細胞。

　　由于體內PD-L1遠多于PD-1，且PD-L1的半衰期也短于PD-1，因此PD-L1單抗藥物所需的劑量遠遠大于PD-1單抗，臨床試驗上甚至多一個數量級。關于PD-1和PD-L1之間的區別，業內專家指出，PD-1不但主張PD-1和PD-L1的相互作用，同時也主張PD-1和PD-L2的作用，也就是從機理上看，PD-1應該是一個更好的靶點，但從臨床試驗數據和效果來看，至少在黑色素瘤等腫瘤治療上，兩者看不出任何大的差別。

　　2、PD-1/PD-L1 單抗市場潛力巨大

　　腫瘤免疫治療領域，PD-1/PD-L1抑制劑自問世以來就受到藥物研發者熱切關注。Research and Markets今年1月發布的報告顯示，PD-1/PD-L1抑制劑2016年的全球市場份額達到了49.26億美元，并且到2025年將以23.4%的復合年增長率增長，預計峰值能達到350億美元，龐大的市場引發了國內外大小企業激烈的爭奪戰。

　　3、競爭異常激烈，眾多公司紛紛加入研究隊伍

　　由于市場前景看好，眾多公司紛紛加入PD-1/PD-L1單抗的臨床試驗研究行列。今年3月24日，美國FDA批準默克 Bavencio(Avelumab)上市，這也是全球第四款PD-1/PD-L1類藥物。

　　目前PD-1/PD-L1抑制劑市場處于百時美施貴寶一路領先，默沙東緊追不舍，醫藥巨頭羅氏和默克陸續進入廝殺的局面。阿斯利康的durvalumab于2016年12月提交了BLA申請，預計今年可以上市。國內企業雖然稍有落后，但也在緊鑼密鼓的進行布局，截止到目前，君實生物、恒瑞醫藥、百濟神州、信達生物、蘇州康寧杰瑞5家的產品在進行臨床試驗，成為國內PD-1/PD-L1單抗第一梯隊。

　　在研PD-1/PD-L1單抗的一大熱點為擴大適應癥。該類型藥物對多種腫瘤均有良好的活性，可帶來持久的緩解。從目前臨床試驗結果了解到，PD-1/PD-L1單抗在肺癌、腎癌、乳腺癌、頭頸部癌、血液腫瘤、結直腸癌、卵巢癌、膀胱上皮癌、胃癌、肝癌方面均有一定的療效。

　　4、國外企業研發進展

　　1、已上市藥物

　　目前已經上市的PD-1/PD-L1單抗藥物有默沙東的Keytruda(通用名：pembrolizumab)和百時美施貴寶公司的Opdivo(通用名：nivolumab)，羅氏的Tecentriq(通用名：Atezolizumab)和默克的Bavencio(通用名：Avelumab)四個藥物，適應癥也由最初的黑色素瘤向肺癌、腎癌、淋巴癌、膀胱癌等領域拓展。

　　NO1.納武單抗(Nivolumab)

　　納武單抗(Nivolumab)是由百時美施貴寶公司開發，商品名為“Opdivo”，主要用于腫瘤和慢性病毒感染的治療。納武單抗作為全球第一只上市的PD-1藥物，除已獲批的黑色素瘤、轉移性NSCLC、晚期腎癌、經典霍奇金淋巴瘤、頭頸癌五大適應癥外，還在肝癌、結直腸癌、膀胱癌等多個適應癥上均處于不同的臨床階段，適應癥拓展空間巨大。納武單抗2015年銷售額為9.82億美元，2016年銷售額為37.74美元，預計未來五年內銷售峰值能達到88億美元。

　　NO2.派姆單抗(Pembrolizumab)

　　派姆單抗(Pembrolizumab)是由默沙東公司開發，商品名為“Keytruda”，主要用于腫瘤的治療。2014年10月28日在美國首次上市，是第一只在美國上市的PD-1抑制劑。與Opdivo相比，Keytruda更領跑于PD-1在NSCLC的一線治療。派姆單抗2015年銷售額為5.66億美元，2016年銷售額為14.02億美元，預計未來五年銷售峰值能達到65億美元。

　　NO3.羅氏Tecentriq(Atezolizumab)

　　Atezolizumab是由羅氏公司開發，商品名為“Tecentriq”，用于治療膀胱癌。2016年5月19日獲得FDA批準，是FDA批準的首只PD-L1抑制劑藥物。2016年銷售額為1.59億美元，預計未來五年銷售峰值能達到50億美元。

　　Bavencio(Avelumab)由默克與輝瑞兩家藥企巨頭共同開發，用于治療默克爾細胞癌(MCC)。該藥在今年3月24日獲得FDA批準，預計未來五年銷售峰值接近10億美元，與前三個藥物市場前景差距略大。

　　2.其他值得一提的國外在研藥物

　　阿斯利康的PD-L1抗體Durvalumab(一種全人源化單克隆抗體，靶向細胞程序性死亡因子配體1(PD-L1))的首個BLA申請，用于治療PD-L1陽性轉移性尿路上皮膀胱癌(UBC)，于2016年12月被FDA接受。

　　該申請已經獲得突破性藥物資格(BTD)，能夠優先審評，預計將在今年上市。除申報的膀胱癌適應癥，該藥物還有超過20個臨床研究項目正在進行中，適應癥幾乎涵蓋了所有的常見的腫瘤，包括胰腺癌、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌等多種癌癥，Durvalumab具備成為成為一個重磅藥物所需的各種特征：熱門的治療方法，已經有類似產品打開市場，廣泛的適應癥，預期該藥物未來年銷售額將達到數十億美元級別。

　　5、國內企業研發申報情況

　　作為備受矚目的腫瘤免疫抑制劑中，PD-1/PD-L1抗體成為國內藥企追捧的“香餑餑”。近幾年，研發浪潮更是一浪高過一浪，在國內PD-1/PD-L1研發也出現一批領先企業。根據米內MED數據庫提供的數據，目前國內暫無PD-1/PD-L1抗體獲批生產，但臨床研發活躍。目前共有7家國內企業獲得了臨床批件，其中有5家已經開展相應的臨床試驗。

　　恒瑞醫藥的PD-1單抗SHR-1210剛剛于昨天公布了III期臨床研究試驗公示，成為國內首個進入臨床三期階段的PD-1藥物，未來有望率先上市搶占先機。君實生物雖然是國內最先獲得臨床批件的企業，但臨床試驗進度上落后于恒瑞，目前處于臨床二期階段。這是因為它有多個癌癥適應癥的臨床試驗在同時進行中，包括黑色素瘤、膀胱尿路上皮癌、晚期胃腺癌、食管鱗癌、鼻咽癌、頭頸部鱗癌等。

　　值得關注的是：蘇州康寧杰瑞和思路迪生物聯合申報的PD-L1單抗為納米抗體，已獲準在美國開展臨床研究,目前處于臨床一期。除了上述提到的這些國內公司外，其他布局PD-1/PD-L1抗體的還有基石藥業、東誠藥業、精華制藥、東方百泰、安科生物、四川科倫等企業，可以預見，未來競爭將更加激烈。

　　結語

　　PD-1/PD-L1抗體的良好療效、廣闊的市場空間，吸引著眾多藥企投入其中。國內企業雖然在研發進度上落后于國外藥企巨頭，但也算一直緊跟國際研發潮流，加上國家政策的支持，相信國內患者很快就能用上該類藥物。