基因分型能否指導個體化抗凝用藥？

   臨床中華法林的劑量很難掌握，不同的患者所需劑量可能相差十倍以上。過量有致命性出血風險，而劑量太低則有血栓栓塞風險，因此選擇適宜的初始劑量非常關鍵。目前臨床上多通過檢測凝血酶原時間，依據國際標準化比值（INR）指導個體化用藥。個體對藥物的反應差異主要源于外界環境因素改變和機體自身的遺傳因素。既往的小型研究結果表明，基因型指導的劑量算法可以提高華法林抗凝治療的有效性和安全性。

     最近，歐洲遺傳藥理學抗凝治療（EU-PACT）組織對3個香豆素類抗凝劑治療房顫/靜脈血栓栓塞的多中心隨機對照試驗進行了兩項數據分析。在兩項EU-PACT分析中，初始劑量算法公式中納入基因分型所產生的增量價值至多是中等的。

     研究一：基因型指導華法林劑量抗凝療效及安全性優于臨床標準劑量

     該研究比較按基因型確定華法林劑量與標準劑量對抗凝療效和安全性的影響，共納入455名患者，61%為男性，98.5%為白人。通過床邊檢測對CYP2C9*2、CYP2C9*3和VKORC（-1639G→A）三種基因型進行了鑒定。
   

    基因型指導組（n=227）在前5天按基因型確定華法林用藥劑量；而對照組（n=228）在前3天給予負荷劑量（標準劑量）。然后所有患者均給予常規臨床治療。主要結局指標為在啟動華法林治療第12周時INR達到2.0-3.0治療范圍的時間百分比。

     在12周時，基因型指導組主要結局指標為67.4%,對照組為60.3%（95%CI:3.3-10.6,P<0.001）。在開始用藥時兩組平均INR之間的差異巨大，8周后差異無顯著性。與對照組相比，基因型指導組INR≥4.0的可能性顯著降低，并可更快地達到INR治療范圍，兩組分別為29天和21天，P<0.001）。
   

    研究二：基因型指導醋硝香豆素/苯丙香豆素給藥劑量未顯著改善抗凝療效

     研究者進行了兩項醋硝香豆素（苊香豆醇）/苯丙香豆素治療房顫或靜脈血栓栓塞的單盲隨機試驗。對基因型（CYP2C9和VKORC1）指導的劑量算法和包括各種臨床變量的劑量算法進行了比較。主要結局指標為在啟動華法林治療第12周時INR達到2.0-3.0治療范圍的時間百分比。由于入組率低，將兩項研究合并分析，共納入548名患者。基因型指導組和對照組分別為273例和275例，10周隨訪時分別為239例和245例。

     基因型指導組主要結局指標為61.6%,在對照組為60.2%,兩組無顯著差異（P=0.52）。在治療的前4周里，基因型指導組與對照組處于INR治療范圍的時間百分比分別為52.8%和47.5%（P=0.02）。兩組中出血或血栓栓塞事件發生率之間沒有顯著差異。

     研究評論

     這兩項研究產生了不同的結果。在華法林研究中，對照組采用固定的給藥方案，以遺傳藥理學為基礎的給藥劑量與INR治療范圍內時間百分比較高相關。而在醋硝香豆素/苯丙香豆素研究中，對照組用藥通過多個臨床變量確定，基因分型指導組并沒有提高INR治療范圍內的時間百分比。這表明在達到INR治療范圍時非基因因素的重要性。

     因此，基于上述研究，目前臨床實踐中不推薦采用基因分型指導華法林等香豆素類抗凝劑（拮抗維生素K）的使用劑量。