基因編輯是CART產業化破局利器

　　事件及投資建議：

　　第一，4月17日-4月21日，AACR 2016（美國癌癥研究協會年會）上腫瘤免疫在治療多種實體瘤方面取得了一系列令人矚目的進展：重組CD4 T 細胞攻擊 MAGE-A3 蛋白對于黑色素瘤、宮頸癌等多種轉移性實體瘤都具有顯著療效；此外，LOXO-101 在治療 NTRK 基因融合的多種腫瘤患者中，表現出了相當高的緩解率。上述細胞免疫領域對于實體瘤這一“世界難題”的可喜進展，意味著腫瘤治療的產業爆發點越來越近。

　　第二，國內技術方面，上周末我們中泰策略舉辦的精準醫療沙龍，引起了投資者極大關注，座無虛席。通過與產業資本的密切溝通，國內精準醫療，特別是免疫治療領域的進展是好于大多數人的預期的，一系列聯合免疫檢查點，基因編輯等技術的綜合型CAR-T的大規模臨床試驗也將在今明兩年開展。也引發了我們對于腫瘤免疫未來發展方向和成功的腫瘤免疫企業應該具備什么樣的基因這兩大問題的新思考。（詳情見正文）

　　第三，從催化上看，4月底-5月初將要推出的醫藥十三五規劃中“醫藥產業創新升級”將是最核心的關鍵詞所在，預計精準醫療及與癌癥治療相關的免疫治療與CAR-T將成為十三五中醫藥發展的重點方向。

　　第四，正如我們在《18天漲10倍到底是個什么鬼？》中所重點分析的，精準醫療在2016年還將面臨一系列確定性“風口”：1）Celator領漲納斯達克，Intellia上市等美股映射；2）技術上關鍵的突破，將使其成為今年最炙手可熱的科技領域；3）美國、歐洲、中國等政策強力推進的“大合唱”，以及一系列目前處于FDA III期藥物的集中上市。4）在此基礎上美元中期見頂，日本央行流動性再推升，數據驗證復蘇，證偽滯脹，四月整體樂觀之下，精準醫療-基因編輯當前明顯靠后的主題漲幅使之成為名副其實的“成長性洼地”，預計隨著風險偏好回升及美股Celator的“強風口”，這種“估值洼地”有望被修復

　　投資建議：醫藥十三五規劃疊加國內腫瘤免疫技術進展喜人，4-5月精準醫療“風口持續”。CAR--T腫瘤免疫的未來在于能夠被商業化、標準化的通用型CAR-T的開發，而基因編輯技術的快速突破則是其“破局利器”。在技術突破和近期風口持續的基礎上，繼續關注精準醫療彈性大的“兩頭”：對于業績兌現期的基因測序板塊，關注小市值標的；同時，強烈建議關注精準醫療的“王冠”，想象空間最大的基因編輯-細胞免疫治療子領域。核心標的：安科生物、香雪制藥、新開源、達安基因、姚記撲克等。

　　一、對于CAR-T腫瘤免疫療法的未來發展方向的新思考

　　腫瘤治療是生物醫藥未來5年的“皇冠”。從行業增速上看：預計到2020年，腫瘤藥物將增長到1531億美元，復合增長率達到11.6%，遠超生物醫藥4%-7%增速；從研發投入上看：2015年FDA批準的多個抗腫瘤藥物均用于孤兒病適應癥，全球至少有40%～45%的投入到抗腫瘤藥物的研發上；從新藥審批看：一方面，2015年FDA批準的新藥中，有14個抗腫瘤藥和6個心血管藥；另一方面，就目前公開的26項“突破性療法”認定，抗癌藥物是最為成功的領域，占12項（46%）

　　CAR-T使免疫細胞變身腫瘤殺傷的“精確導彈”。從腫瘤病因上看，正常細胞基因突變之后會形成異型細胞，免疫系統異常之后癌癥細胞逃逸就會形成腫瘤。因此，追根溯源從根本上說治療腫瘤還是應從免疫系統上著手，以免疫方法治療腫瘤。目前研究中主流做法是利用轉基因的方法去教育T細胞識別腫瘤，轉進CAR分子(嵌合抗原受體)，CAR最外面是抗體，可以精準靶向抗原-腫瘤細胞，激活T細胞的殺傷作用。2011年CAR-T成功第一次治療病人，在賓大。CAR-T相當于使得T細胞從炸彈變成導彈，帶GPS功能定位到腫瘤細胞。2014年30名復發難治白血病（晚期），3年的話死亡率100%，其中27名治療后完全緩解。

　　CAR-T的現狀和已經解決的問題。和傳統細胞治療方法相比，CAR-T不依賴于MHC分子，可以全部識別細胞。目前CAR-T已經發展了4代技術，實際臨床應用中以2代以上為主。從應用上看，美國和中國是目前開展CAR-T臨床試驗較多的國家。主要在血液瘤中開展。在血液瘤，選擇的靶點是CD19，是所有B細胞上都有的、其他細胞上幾乎沒有的一個靶點，因此治療效果顯著。

　　傳統上CAR-T用于治療血液瘤時，面臨的主要問題，主要包括：1.B淋巴細胞衰竭；2.細胞因子風暴。目前這兩個問題，通過臨床應用中多種激素的聯合應用均已經比較好控制。也就是說，目前CAR-T在血液瘤的應用日漸成熟。

　　實體瘤是當前CAR-T的“瓶頸”所在，主要難點在于新靶點選擇與腫瘤微環境控制。在實體瘤上，目前的問題在于沒有一個統一的可以選擇的靶點，所以目前治療效果仍然存疑。傳統的CD-19靶點在實體瘤上效果已被證明比較差，當前CAR-T用于實體瘤亟需克服的難點有三：第一，選擇什么樣的靶點；第二，怎么到實體瘤的局部去；第三，怎對實體瘤的免疫微環境的控制。

　　CAR-T未來發展方向：多種技術合力，基因編輯將是破局利器。對于上述難點，目前的嘗試主要包括以下幾種。

　　第一，多種細胞免疫療法聯合使用，提高腫瘤微環境下CAR-T的有效性。目前臨床中比較有代表性的應用包括：直接使用來自于腫瘤或者腫瘤局部位置的細胞，使用記憶性CAR-T以延長CAR-T體內存活時間等。與PD-1及CTLA-4等免疫檢查點療法連用，減少腫瘤微環境對于T細胞的抑制。上述療法目前已在國內部分CAR-T領先的研究機構，如：上海細胞治療工程中心等已開始使用。

　　第二，基因編輯將是CAR-T破局利器。一方面，新一代基因編輯CRISPR-CAS，特別是去年增強型CRISPR在效率大大提升的同時，可以有效降低脫靶效應，這將有效提升新一代CAR-T有效性，同時，降低其副作用；另一方面，當前CAR-T的商業化難點在于通用型CAR-T的開發，而通用型CAR-T最核心的是解決異體T細胞表面抗原引起的排異反應，這就需要使用基因編輯技術敲除與T細胞表面MHC抗原相關的基因。這是未來CAR-T大規模商業化的“必經之路”，而第三代基因編輯CRISPR在過去三年來的突破以及今明兩年的爆發將為CAR-T商業化破局打下重要基礎。目前國內對于基因編輯NCAR-T的研究已通過倫理審批，大規模臨床試驗將在2016年開始。這也是我們中泰策略團隊一直以來緊密跟蹤基因編輯主題的原因所在。

　　二、對于成功的CAR-T企業具備“基因”的思考

　　技術角度：干細胞及基因編輯是CAR-T產業化的前提。

　　對于精準醫療中想象空間最大的腫瘤治療，當前市場最為關心的CAR-T及TCR等細胞免疫治療是市場關注的焦點所在。但是，當前困擾CAR-T的商業化的核心在于大規模、標準化的生產。我們認為，CAR-T的的產業化亟需解決的兩大關鍵問題分別是：T細胞的增殖以及異體細胞的排斥反應。因此，CAR-T的成功商業化需要三大核心技術的“三位一體”，即：以CAR-T為核心的細胞免疫治療技術，以干細胞，特別是誘導IPS為核心的細胞增殖技術將離體T細胞重編程以及以CRISPR為核心的基因編輯技術（用于敲除與T細胞表面所有MHC抗原）。因此，也可以說，基因編輯及干細胞是CAR-T產業化的“必經之路”。這也是為什么我們中泰策略團隊對于精準醫療板塊始終強力關注干細胞及基因編輯的原因，詳情見我們深度報告。

　　規范角度：臨床前動物試驗，臨床時倫理批件以及試驗有無第三方機構參與，三大必須具備的專業規范

　　站在規范角度，考慮到CAR-T應用于腫瘤治療的個性化特點。目前國內較為常見的直接臨床案例法存在樣本過少和倫理爭議。因此，我們認為，作為優秀的CAR-T細胞免疫企業，臨床的前、中、后都必須符合規制是體現專業性的基礎，即：1）臨床前，是否在臨產前階段具備動物模型和動物實驗結果，這是保證CAR-T實驗有堅實數據基礎的前提；2）臨床階段，在臨床階段是否有倫理批件，保障CAR-T規范的基礎；3）臨床過程中，是否有獨立第三方的CRO機構參與臨床研究，這是保證實驗結果堅實可靠的重要條件。

　　治療效果角度：完全緩解率能否達到70%，微小殘留病變陰性是否大于60%是兩大核心指標

　　CAR-T企業的最終競爭力需要體現在療效上，參考美國經驗，頂尖CAR-T細胞免疫企業如JUNO，諾華等完全緩解率（CR）都達到90%以上，考慮到國內實際情況，我們認為，完全緩解率大于70%是一個基礎紅線。另外，考慮到化療等傳統治療方式可以對完全緩解率產生影響，我們認為，微小殘留病變大于60%或是更為核心的指標。

　　核心競爭力角度：具備知識體系快速更新，新靶點自主研發能力的行業領軍人物團隊是最重要的“基因”。

　　考慮到當前無論是國內還是國際，以CAR-T為主的細胞免疫治療療法及藥物均處于尚未大規模商業化的臨床期及臨床前期，直接估算業績與利潤不確定性較高。同時，CAR-T腫瘤免疫治療呈現出商業化進程較長，但基礎研究技術換代日新月益的特征。過去5年中，從腫瘤免疫治療領域新技術突破層出不窮，PD-1免疫療法、第三、四代CAR-T直到第三代基因編輯CRISPR與CART的結合。我們認為，在這種基礎研究快速換代之下，投資團隊的重要性遠遠大于對企業本身的投資。能夠快速掌握腫瘤免疫治療領域最新核心技術，并進行有機整合的團隊才能在技術快速更新的市場保持競爭力。

　　對于國內而言，考慮到國際上，當前基于CD-19傳統靶點的CAR-T療法在實體瘤領域遲遲難以取得進展，我們認為，當前國內企業照搬美國技術的做法極容易走入死胡同。因此，具備新靶點自主開發，敢于走不同道路的團隊或是想象空間最大的實體瘤領域未來能夠取得關鍵突破的團隊。

　　投資建議：醫藥十三五規劃疊加國內腫瘤免疫技術進展喜人，4-5月精準醫療“風口持續”。上周末我們中泰策略舉辦的精準醫療沙龍，引起了投資者極大關注，座無虛席。通過與產業資本的密切溝通，國內精準醫療，特別是免疫治療領域的進展是好于大多數人的預期的，一系列重要的臨床試驗也將在今明兩年開展。CAR-T腫瘤免疫的未來在于能夠被商業化、標準化的通用型CAR-T的開發，而基因編輯技術的快速突破則是其“破局利器”。

　　從催化上看，4月底-5月初將要推出的醫藥十三五規劃中“醫藥產業創新升級”將是最核心的關鍵詞所在，預計精準醫療及與癌癥治療相關的免疫治療與CAR-T將成為十三五中醫藥發展的重點方向。

　　另外，正如我們在《18天漲10倍到底是個什么鬼？》中所重點分析的，精準醫療在2016年還將面臨：1）Celator領漲納斯達克，Intellia上市等美股映射；2）技術上關鍵的突破，將使其成為今年最炙手可熱的科技領域；3）美國、歐洲、中國等政策強力推進的“大合唱”，以及一系列目前處于FDA III期藥物的集中上市。4）在此基礎上美元中期見頂，日本央行流動性再推升，數據驗證復蘇，證偽滯脹，四月整體樂觀之下，精準醫療-基因編輯當前明顯靠后的主題漲幅使之成為名副其實的“成長性洼地”，預計隨著風險偏好回升及美股Celator的“強風口”，這種“估值洼地”有望被修復。

　　繼續關注精準醫療彈性大的“兩頭”：對于業績兌現期的基因測序板塊，關注小市值標的；同時，強烈建議關注精準醫療的“王冠”，想象空間最大的基因編輯-細胞免疫治療子領域。核心標的：安科生物、香雪制藥、新開源、達安基因、姚記撲克等。