復旦團隊：腎透明細胞癌免疫逃逸“元兇”查明

　　復旦大學基礎醫學院教授徐潔杰與復旦大學附屬中山醫院教授郭劍明合作團隊，對293例符合入組標準的患者進行回顧性研究發現，體內CXCL13蛋白和CD8蛋白的雙陽性T細胞，是腎透明細胞癌免疫逃逸的關鍵性“元兇”，“雙陽性”標記可作為判斷腎透明細胞腫瘤患者生存期長短的新標志，CXCL13蛋白也可作為潛在免疫治療靶標和個體化用藥的指導因子。研究為腎透明細胞癌患者預后預測模型的改良以及免疫治療的個體化選擇提供了新方向。2月16日，該成果發表于《腫瘤免疫治療雜志》。

腎透明細胞癌免疫“逃逸”示意圖

　　郭劍明介紹，成人腎惡性腫瘤病理類型豐富，但以腎透明細胞癌最為常見，占其75%。該疾病早期往往隱藏很深，直至出現無痛血尿并伴隨腰痛、腫塊、全身乏力等癥狀后才顯現其猙獰的面目，因其對放化療均不敏感，故預后很差。

　　徐潔杰說，目前免疫治療已成為治療晚期腫瘤的重要手段，但研究表明僅40%的患者對免疫治療反應敏感，對大部分患者不敏感性的原因究竟是什么？

　　在這項研究中，該研究團隊發現CD8蛋白陽性T細胞作為殺傷腫瘤的“先鋒”和“主力軍”，在消滅腫瘤中發揮著重要的積極作用，高浸潤CD8蛋白陽性T細胞往往預示著患者有良好的生存結局。但研究團隊發現，不同于大部分實體腫瘤，腎透明細胞腫瘤中CD8蛋白陽性T細胞高浸潤卻不能區分預后，甚至出現患者預后較差的結果。難道是其中浸潤的CD8蛋白陽性T細胞發生了“叛變”？

　　為了深入探究這一問題，研究人員將目光聚焦到腎透明細胞腫瘤免疫微環境，著重尋找內部浸潤的CD8蛋白陽性T細胞的具體表型特征，及其與整體微環境免疫譜偏移之間的聯系。

　　研究人發現，原來腎透明細胞腫瘤中浸潤的CD8蛋白陽性T細胞中有一部分會出現CXCL13蛋白這一趨化因子，如果CXCL13蛋白和CD8蛋白雙陽性T細胞這一亞群高表達，就會使“免疫剎車（逃逸） ”，即這一群“叛變者”的高度浸潤預示著更差的預后。后來研究團隊通過免疫組化、流式檢測、生信分析等組合手段對腎透明細胞腫瘤微環境免疫譜進行研究后發現，CXCL13蛋白和CD8蛋白T細胞“雙陽性”與趨向于“投降”腫瘤的整體免疫微環境相關。多種促進腫瘤進展的“已叛變”免疫細胞與CXCL13蛋白和CD8蛋白雙陽性T細胞“臭味相投”。CXCL13、CD8蛋白雙陽性T細胞很可能就是這種免疫抑制微環境下的產物，并與該微環境內的組成部分互相影響和聯系。

　　“這項研究為腎透明細胞癌患者預后預測模型的改良以及免疫治療的個體化選擇提供了新方向。”徐潔杰表示，但在引發腎透明細胞癌免疫逃逸過程中，具體有哪些細胞、因子和通路在發揮關鍵作用，如何結合免疫治療使CXCL13蛋白和CD8蛋白雙陽性T細胞重新履行抗腫瘤免疫反應的“職責”，還在進一步探究中。