學者揭秘抗體藥物偶聯物療效背后的“隱形開關”

　　近日，中山大學腫瘤防治中心教授張力團隊圍繞同期發表于《癌細胞》的ICARUS-LUNG01 Ⅱ期研究，發表前瞻性專家述評，系統剖析了滋養層細胞表面抗原2（TROP2）靶向抗體藥物偶聯物（ADC）datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在晚期非小細胞肺癌中的療效異質性、潛在耐藥機制及生物標志物策略。述評從內吞效率、DNA損傷修復能力、免疫微環境動態變化三個層面，對ADC療效差異的潛在機制進行了系統梳理。

　　ADC正迅速改變晚期非小細胞肺癌的治療格局，但臨床實踐中如何精準篩選獲益人群仍是關鍵難題。傳統生物標志物研究多聚焦靶蛋白總體表達水平，而ADC復雜藥理過程提示，藥物應答與耐藥可能由多個環節共同決定，而非僅依賴靶點數量。

相關研究機制圖。研究團隊供圖

　　ICARUS-LUNG01是一項前瞻性、單臂Ⅱ期研究，由法國古斯塔夫·魯西癌癥中心團隊完成，共納入100例經治晚期非小細胞肺癌患者，系統評估了Dato-DXd的療效、安全性及生物學機制。結果顯示，Dato-DXd在該人群中具有明確臨床活性：總體客觀緩解率（ORR）為26.0%，中位無進展生存期（PFS）為3.6個月，中位總生存期為11.9個月；其中非鱗非小細胞肺癌患者獲益更顯著（ORR 30.5%，中位PFS 4.8個月）。更重要的是，研究通過數字病理、轉錄組、質譜流式及體外功能實驗提示，TROP2亞細胞分布、DNA損傷修復能力及免疫微環境動態變化均可能參與決定Dato-DXd的治療反應。

　　張力教授團隊指出，ICARUS-LUNG01的重要價值不僅在于報告了積極的療效和安全性數據，更在于推動ADC生物標志物研究從靜態“表達量”邁向動態“功能態”。ADC的療效依賴于“結合—內化—轉運—裂解—釋放”這一完整過程。因此，對于TROP2靶向ADC而言，藥物能否真正進入細胞并完成有效遞送，可能比單純靶點表達水平更具臨床意義。

　　述評強調，該研究將TROP2從單純的“表達性標志物”推進為更具藥理學意義的“功能性標志物”。結果顯示，傳統TROP2 H-score與療效未見穩定關聯，而更均一的胞質分布則與更好的治療反應和更長的PFS相關。體外實驗也提示，TROP2更易內化的細胞對Dato-DXd更敏感。基于此，中腫團隊提出，ADC的患者篩選不應只看“有沒有靶點”，更要看“靶點是否具有功能可及性”，ADC分層策略有望從“表達分層”走向“功能分層”。

　　述評還指出，Dato-DXd的載荷為拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，其療效不僅取決于藥物能否有效內吞，也與腫瘤細胞對DNA損傷的修復能力密切相關。ICARUS-LUNG01顯示，非應答患者更易出現DNA修復相關通路激活，而應答患者中SLFN11表達更高。上述結果提示，DNA損傷修復能力是影響Dato-DXd敏感性的重要因素，SLFN11有望成為值得進一步驗證的潛在標志物。

　　在免疫微環境方面，原始研究觀察到應答患者在治療過程中出現更明顯的免疫相關通路激活，并伴隨更高水平的CD8+T細胞浸潤。中腫團隊認為，這種變化更可能反映了有效腫瘤殺傷后的繼發性免疫重塑，提示ADC的作用機制可能不限于直接細胞毒效應，這一認識也為ADC與免疫治療聯合策略的優化提供了理論依據。

　　論文通訊作者張力表示，該述評不僅系統梳理了ICARUS-LUNG01所揭示的Dato-DXd療效差異機制，也進一步提出了肺癌ADC精準分層的新思路。他強調，TROP2靶向ADC的臨床獲益并非僅取決于靶點表達水平，而與功能可及性、載荷敏感性及免疫微環境變化密切相關，這為后續生物標志物研究和臨床優化提供了新的視角。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.03.001