宋爾衛／蘇士成微環境外泌體lncRNA調控腫瘤代謝重編程

　　“代謝重編程”是惡性腫瘤的重要特征。有別于正常的成熟細胞主要以氧化磷酸化的方式來獲得能量，惡性腫瘤細胞更傾向吸收更多葡萄糖，通過有氧糖酵解方式 (Warburg效應) 來產生細胞生存的能量和物質。這種看似低效的代謝方式賦予腫瘤細胞更強的增殖和耐藥能力。

　　惡性腫瘤作為一個復雜的類器官結構，其代謝具有明顯的時空特性。例如，不同腫瘤部位的糖代謝具有顯著特點：腫瘤中心容易出現缺氧區域，缺氧環境往往激活HIF-1α促使腫瘤細胞發生糖酵解。然而，即使在腫瘤浸潤前沿的非乏氧區域，腫瘤細胞仍然有顯著的HIF-1α激活，并促進腫瘤細胞有氧糖酵解。既往對該現象的機制研究主要集中在腫瘤細胞本身的信號通路上 【1,2】，但對局部微環境中不同類型細胞間的代謝信息交流關注較少。

　　中山大學孫逸仙紀念醫院宋爾衛/蘇士成合作組【3-6】及其他團隊【7,8】既往發現巨噬細胞是腫瘤微環境中數目最多的白細胞，腫瘤相關巨噬細胞對腫瘤的發生發展起著關鍵的調控作用。巨噬細胞和腫瘤細胞互相影響對方的代謝狀態。例如，該團隊既往發現腫瘤細胞產生的乳酸，能誘導巨噬細胞向促腫瘤表型分化，通過CCL18促進轉移，提示免疫代謝產物（immunometabolite）能作為信號分子調控免疫細胞的命運分化 【9】。但是，是否存在新型分子作為免疫-腫瘤細胞間代謝交流信號目前仍不清楚。

　　2019年4月1日，宋爾衛/蘇士成合作組在 Nature Cell Biology 雜志在線發表了題為Extracellular Vesicle-packaged HIF-1α-stabilizing LncRNA from Tumour-associated Macrophages Regulates Aerobic Glycolysis of Breast Cancer Cells 的研究論文。該研究揭示巨噬細胞分泌外泌體所包裹的lncRNA，可作為細胞間信號傳導分子調控腫瘤細胞的代謝重編程。

　　該研究首先通過乳腺癌組織連續切片免疫組化染色發現，不僅在腫瘤中心的缺氧地帶腫瘤細胞具有顯著的有氧糖酵解現象，即使是在腫瘤的邊緣氧供充分的位置，腫瘤細胞仍可能表現出顯著的有氧糖酵解狀態，而糖酵解的存在與腫瘤細胞的凋亡水平呈顯著負相關。而更為有趣的是，在腫瘤邊緣有氧糖酵解顯著的腫瘤細胞周圍往往伴隨著大量巨噬細胞的浸潤，提示腫瘤間質中的巨噬細胞與惡性腫瘤細胞常氧狀態下的有氧糖酵解存在明顯的相關性。進一步體外實驗顯示，從乳腺癌組織中分離得到的巨噬細胞在與乳腺癌細胞共培養后確實能夠顯著提高乳腺癌細胞的有氧糖酵解水平并增強乳腺癌細胞抵抗化療藥物殺傷及失巢凋亡的能力。

　　機制研究發現：腫瘤相關巨噬細胞對乳腺癌細胞有氧糖酵解的促進作用并非由巨噬細胞所分泌的可溶性細胞因子所引起，是由巨噬細胞分泌的外泌體來介導的。巨噬細胞來源的外泌體包裹著巨噬細胞所特有的長非編碼RNA HISLA (HIF-1α Stabilizing Long Noncoding RNA) 被腫瘤細胞攝取后可以把HISLA釋放入腫瘤細胞中，通過抑制調控有氧糖酵解的關鍵轉錄因子HIF-1a與其羥化酶PHD2的結合來抑制HIF-1a的降解，從而維持腫瘤細胞有氧狀態在HIF-1a信號的持續激活（下圖）。反過來，處于顯著有氧糖酵解狀態的腫瘤細胞可分泌大量的乳酸分子，乳酸作用于巨噬細胞可顯著上調巨噬細胞中HISLA的表達，從而維持巨噬細胞來源的外泌體中HISLA的高豐度裝載。

機制示意圖

　　該研究闡明了巨噬細胞與腫瘤細胞間由外泌體所包裹的長非編碼RNA及代謝產物所介導的正反饋代謝調控環路，為針對腫瘤微環境靶向惡性腫瘤代謝重編程的免疫治療提供了新思路。

　　據悉，宋爾衛教授、蘇士成副主任醫師是本論文的共同通訊作者，陳嘉寧和楊林檳為本文的共同第一作者。中山大學是唯一作者單位。

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