實驗小鼠對女性的“偏愛”和對男性的“厭惡”，直接影響了……

　　眾所周知，同一種藥，效果會因人而異，甚至因性別而異。就像許多對男性有效的藥物，對女性可能就沒效果。同樣，人對藥物的反應也會存在“性別差異”。這句話聽起來似乎是個病句，但實際上它就發生在實驗動物中。

　　氯胺酮（KET）是一種強力和快速生效的麻醉劑。近幾年的研究發現，它還是一種理想的抗抑郁藥物，可以在幾小時內產生抗抑郁效果。

　　美國馬里蘭大學醫學院精神病學系 Todd Gould 教授實驗室中的大多數研究人員是女性。當她們在小鼠中重復氯胺酮的研究時，實驗結果往往以藥物無效而告終；而當男性實驗人員對小鼠進行同樣的操作時，氯胺酮的抗抑郁效果就能在小鼠中持續發揮作用。為此，該團隊還詢問了同領域的其他實驗室，也發現了同樣的問題：小鼠在男性實驗人員面前通常表現得更加恐懼和緊張；而在女性實驗人員面前要放松和安逸得多。

　　然而，小鼠面對不同性別的人的這種行為反應是否真的會影響實驗結果還是一個懸而未決的問題。此外，氯胺酮在一些人類患者中，也存在無法產生抗抑郁效果的問題。

　　Todd Gould 教授實驗室聯合 Scott Thompson 副教授等人在 Nature 子刊 Nature Neuroscience 上發表了題為：Experimenters’ sex modulates mouse behaviors and neural responses to ketamine via corticotropin releasing factor 的研究論文。

　　這項最新研究證實，人類實驗者的性別會影響給予小鼠氯胺酮及其生物活性代謝物后的行為和反應。該研究還發現，小鼠大腦中一個特定區域是氯胺酮發揮藥效的關鍵，并確定了這種作用背后的機制，從而為對氯胺酮治療沒有反應的人類患者提供了策略。

　　不能復制的實驗結果很可能是由于一些未知的實驗變量沒有得到控制。然而，實驗者的性別很少被認為是一個可以影響實驗結果的生物學變量，通常也不會被考慮在內。但為了獲得可行的數據以推進研究進展，Todd Gould 教授團隊決定系統地記錄這些現象并調查原因。

　　在這項新研究中，他們首先對小鼠進行了觀察：擺在小鼠面前的是擦拭過女性或男性皮膚（肘窩、腕部和耳后）的拭子，小鼠會更喜歡接觸哪一種拭子呢。結果顯示，雄性與雌性小鼠始終都表現出對帶有女性氣味拭子的偏好。

　　這種偏好可能是嗅覺驅動的，因為在鼻內使用硫酸鋅導致嗅覺障礙的小鼠中沒有觀察到這種偏好。此外，當讓小鼠在用水潤濕的拭子（對照氣味）和接觸過女性或男性皮膚的拭子之間進行選擇時，小鼠對接觸過男性的拭子表現出厭惡；而對接觸過女性的拭子表現出偏好。

　　同樣，小鼠對男性實驗者穿過的T恤表現出回避；而對女性實驗者穿過T恤表現出偏好。

　　Todd Gould 教授表示，與人類相比，小鼠的嗅覺以及它們對信息素（可通過空氣傳播的激素）更加敏感，所以它們對各種氣味的反應不同也就不足為奇了。

　　接下來，研究人員評估了實驗者的性別對小鼠對氯胺酮給藥后反應的影響。通過在多個實驗室進行的實驗證實，被男性實驗者在生物安全柜內治療的小鼠對氯胺酮產生了反應。

　　然后，研究人員調查了幾個參與調節氯胺酮反應的潛在因素以確定動物這種行為背后的機制。他們最終發現人類男性氣味引起的厭惡和壓力敏感性是由投射到小鼠海馬區 CA1 的內嗅皮層（EC）中促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）神經元的激活所介導的，該區域此前已被認為與抑郁癥有關；因此，CRF EC-CA1 通路的激活是氯胺酮抗抑郁作用的重要決定因素。

　　研究人員認為，氯胺酮聯合 CRF 受體激動劑可能是一種治療情緒障礙的新方法。隨后，一名女性實驗者在生物安全柜內給予小鼠氯胺酮的同時給它們注射了 CRF，結果顯示，小鼠對氯胺酮產生了如服用抗抑郁藥一樣的反應。

　　該研究第一作者、Todd Gould 實驗室的前博士后 Polymnia Georgiou 表示，有些人的 CRF 水平可能較高或較低，如果能用一些與 CRF 相關的化學物質進行治療，也許可以誘導氯胺酮的作用，以讓那些對氯胺酮抗抑郁治療反應不好的人產生反應。另外，氯胺酮的抗抑郁效果通常會持續1到3天，但通過聯合 CRF 給藥，有可能延長抗抑郁的效果，使其持續更長時間。

　　這些令人興奮的新發現強調了基礎研究的重要性，并為未來的臨床創新奠定了基礎。發現被研究的小鼠與給藥實驗者性別之間存在一種意想不到的相互作用，突顯了評估意外效應的重要性。