致命腦瘤為何“男女有別”？科學家發現背后遺傳機制

　　膠質母細胞瘤是最常見的惡性腦瘤，約一半患者在診斷后生存期不超過14個月。而與女性相比，更多的男性患有并死于這種癌癥。

　　盡管幾十年來，科學家們已經認識到這種男女差異，但這其中的原因他們一直不清楚。近日，圣路易斯華盛頓大學醫學院的一個研究小組發現了男女膠質母細胞瘤的不同分子特征，其中細胞周期是影響男性患者存活期的關鍵,而整合素及其信號傳導則對女性患者存活期起關鍵決定作用。這一重要發現有助于解釋患者在治療反應和存活期上的差異。

DOI：10.1126/scitranslmed.aao5253

　　女性治療效果更好

　　在這項研究之前，研究人員先是發現了女性對膠質母細胞瘤的標準治療比男性更有效。為了幫助理解治療反應中的性別差異，他們通過MRI掃描對腫瘤生長速度進行了測量， “這可以讓你有機會更深入地思考你給病人的藥物是否真的有幫助。”華盛頓大學兒科學和神經科學教授、通訊作者Joshua Rubin 說。

　　然后，他們每兩個月計算63名（40名男性和23名女性）膠質母細胞瘤患者治療期間的腫瘤生長速度，這些患者在手術后接受了標準的化學放射治療。期間研究小組觀察到男女性之間最初的腫瘤生長速度相似，但在用常見化療藥替莫唑胺治療后，只有女性腫瘤生長表現出穩定和顯著下降。

　　為了進一步了解為什么會產生這種差異，作者們接下來研究了患者腫瘤的潛在遺傳機制。

膠質母細胞瘤(組織切片)

　　發現遺傳機制

　　基于2005年啟動的一個癌癥基因組圖譜( TCGA )項目，研究人員運用統計算法將男性或女性特有的基因表達模式與男女患者共有的模式區分開來，并將重點放在性別特異性基因表達上，以確定與男性和女性生存差異相對應的分子亞型。

　　結果發現，膠質母細胞瘤患者的腫瘤中存在巨大的遺傳性別差異，且這些差異與生存率相關。

　　具體來說，研究人員揭示了，膠質母細胞瘤患者的腫瘤可分為10個不同的亞型——男性和女性各占5個。這些集群的區分以基因活性和男女生存期為特征，且顯示出男性生存期均短于女性的特征。隨后研究人員在三個其他數據集中驗證了這些分型，結果仍表明，即使腫瘤中相似水平激活的基因也可能因性別差異而導致患者存活期不同。

　　“此外，我們還發現了與最長存活時間相關的遺傳途徑，男性和女性的遺傳途徑非常不同。” Rubin說，“例如，在男性中，生存與調節細胞分裂有關，這表明阻止細胞周期進程的藥物對男性可能更有效；對女性來說，生存與調節侵襲性（invasiveness）有關，這表明針對整合素及其信號傳導的藥物對女性可能更有效。這告訴我們，在治療時最好將男性和女性分開，并檢查他們的性別特異性遺傳特征。我們通過一系列體外藥物篩選來檢驗這個假設，在這些篩選中，我們讓參與者服用了四種相對常見的化學藥物，并觀察了這些基因的表達與這些藥物反應之間的關聯，在男性和女性中，都存在明顯的相關性。”

　　與荷爾蒙無關

　　一般來說，由性別差異導致的疾病差異通常與荷爾蒙有關。例如，女性雌激素對女性乳腺癌的發病率顯著高于男性。然而，對膠質母細胞瘤的研究發現，性激素并沒有直接導致女性和男性的差異。“膠質母細胞瘤中的性別特異性遺傳活動不依賴于循環性激素的急性作用，因為該病在生命的各個階段都存在明顯差異。” Rubin解釋到。

　　從更廣泛的意義上來說，Rubin期望，這項研究可以鼓勵人們更多地思考疾病是如何特異性地影響男性和女性的。“也許我們在治療男性和女性疾病時不應該使用相同的標準，下一步，我們應該明確制定和評估針對膠質母細胞瘤的性別特異性治療方案，希望這項研究能啟發更具體的治療方法。”