干細胞頂尖科學家CellStemCell最新綜述

　　來自倫敦國王學院干細胞與再生醫學中心的Fiona Watt教授是國際腫瘤和干細胞研究領域的權威專家，她曾任國際干細胞研究協會（ISSCR）主席，Wellcome Trust干細胞研究中心(CSCR)執行主席，以及英國劍橋大學癌癥研究中心(CRUK-CRI)主席。Watt教授主要研究領域包括正常表皮和鱗狀上皮腫瘤中干細胞相關研究等。

　　5月，Watt教授在Cell Stem Cell雜志上發表了題為“Stem Cell Heterogeneity and Plasticity in Epithelia”的綜述文章，介紹了上皮細胞組成中干細胞異質性和可塑性的影響，及其在包括腫瘤在內的臨床治療中的意義。

　　上皮細胞覆蓋生物機體表面及體內體腔。近期的研究表明在上皮細胞中具有驚人的可塑性，這幫助生物機體對組織損傷，移植或腫瘤發生發展做出應答，而這些可塑性的背后存在多個干細胞小室。

　　研究人員希望能了解這些上皮細胞微環境的組成，以及其中維持細胞“身份”的轉錄因子網絡，由此就能深入了解干細胞行為的內源性和外源性調控機制，在這一方面，近期的研究取得了一些成果，同時新型體外組織替代物也能幫助研究人員更好的整合來自人體和小鼠模型的多個數據。

　　在日常生活中，我們的身體不斷經受著考驗：細胞暴露于外部環境中，接受刺激發生剝離，比如我們的皮膚在風吹日曬中受到損耗。盡管我們沒有看到這一過程，但是細胞確實定期發生了更換，并且這也是身體必需的一個過程。干細胞是這一過程的主導者，每個上皮細胞通過其自身獨特的微環境，分化成組織所需的特殊細胞。不同類型的干細胞如何保持其可塑性和可逆性，還有如何重新獲得長期的自我更新能力，這些都是科學家們感興趣的問題。

　　今年的一項研究表明，蛋白Sox9可能主導控制了細胞的可塑性，研究人員發現在毛囊中，Sox9為干細胞可塑性奠定了基礎。首先，Sox9使得干細胞需要的一些基因容易被接近，因此它們能夠活化。隨后，Sox9招募其他蛋白協同作用推動這些干性基因，放大了它們的表達。沒有Sox9，這一過程不會發生，毛囊干細胞無法存活。

　　利用與增強子的組蛋白特異性相關的一種表觀遺傳標記，研究人員鑒別出了毛囊干細胞中377個這樣的高能基因放大區域。大多數這樣的超級增強子都被至少5個轉錄因子結合，通常都包括Sox9。隨后，他們將這些干細胞超級增強子與短壽命的干細胞后代（這些細胞已開始選擇細胞命運，因此喪失了干細胞的可塑性）的超級增強子進行了比較。發現這兩種細胞只共享了32%的超級增強子，表明這些區域對皮膚細胞身份起重要作用。關閉與一些干細胞基因相關的超級增強子，研究人員發現在這些基因沉默的同時一些新的超級增強子則被激活開啟一些毛發基因。

　　這項研究將這一先鋒因子與超級增強子動態聯系起來，就干細胞可塑性來說，Sox9似乎是主導因子，其激活超級增強子放大了與干性相關的基因。這一研究發現使我們重新認識了干細胞在處于過渡狀態，例如在培養基中或修復損傷時選擇命運和維持多能性的方式。

　　而另外一個方面，一項研究也表明多能干細胞的變化遠比以前所認識的要多得多。

　　在干細胞群中單個細胞之間具有很大的差異。一直以來它都被視作是開發可預測的干細胞工程學方法中存在的一個問題。而研究人員通過采用多種變量如不同的化學物質、培養環境和遺傳敲除來擾亂多能干細胞，研究人員探究了它們的發育景觀。隨后，他們分析了每個細胞的遺傳組成，觀察了每個細胞多能狀態的微小波動。他們發現內部、化學和環境信號影響干細胞方式的許多細微差異，揭示出了復雜的發育調控因子“決策”回路。

　　由此研究人員指出有一個“密碼”將干細胞調控回路中動態行為方式和細胞最終選取的發育途經關聯起來。他們希望通過利用這一密碼能夠精確地調撥到特異的單細胞狀態，并利用它們來滿足各種目的，例如構建出患者自身身體無法生成的某些細胞類型。