意外發現：芐絲肼具有靶向抗腫瘤活性

　　來自華中科技大學和沈陽藥科大學的研究人員發表了“Benserazide, a dopadecarboxylase inhibitor, suppresses tumor growth by targeting hexokinase 2”的文章，他們意外地發現抗帕金森綜合癥藥物芐絲肼能夠靶向腫瘤代謝的關鍵酶己糖激酶2 （hexokinase 2, HK2），而在體內外發揮抗癌活性。

　　這一研究成果在線發表在BMC旗下的實驗和臨床癌癥研究雜志（Journal of Experimental & Clinical Cancer Research）上，博士生李煒為第一作者，李華教授、項光亞教授和陳麗霞教授為該論文的共同通訊作者。

　　己糖激酶（hexokinase）包括四種同工酶，其中HK2在絕大多數腫瘤細胞中過量表達，與癌癥的發生、發展有著密切關系。HK2作為腫瘤細胞糖酵解過程中第一步反應的限速酶，控制著快速增殖的腫瘤細胞對葡萄糖的利用。目前已有的HK2抑制劑（如2-脫氧葡萄糖，3-溴丙酮酸，二甲雙胍）等體內外抗癌活性弱，且有不同程度的毒副作用。鑒于HK2抑制劑目前的研究現狀，尋找高效低毒的HK2抑制劑具有一定的市場導向性。

　　研究人員通過虛擬篩選方法，從2924個FDA批準的小分子藥物中發現抗帕金森綜合癥藥物 芐絲肼，是一個潛在的HK2抑制劑。體外酶活性實驗、平衡解離常數測定實驗證明芐絲肼與HK2具有較強的結合能力，且顯著抑制HK2的酶活性。芐絲肼可顯著抑制腫瘤細胞對葡萄糖的攝取能力，降低乳酸的生成，導致胞內ATP水平的下降。基因敲低實驗證明其通過靶向作用于HK2而發揮抗腫瘤活性，且對正常細胞基本無毒性作用。Western Blot 實驗證明芐絲肼通過誘導Bcl-2、Bax等凋亡相關蛋白的表達水平來促進腫瘤細胞的凋亡。同時，體內動物實驗表明芐絲肼顯著抑制荷瘤小鼠腫瘤的生長，且無明顯的毒副作用。鑒于芐絲肼的較高水溶性，將芐絲肼制備成納米脂質體后給藥，其抗腫瘤的靶向性和藥效顯著提高，而且用量降低。

　　芐絲肼的體外、體內抗腫瘤活性均顯著優于幾個已報道的HK2抑制劑，且不產生明顯毒副作用。目前，李華教授課題組正在將這一重要研究成果進行深入挖掘，以該化合物為先導化合物進行結構優化，希望找到抗腫瘤效果更強的HK2抑制劑，為癌癥靶向治療提供新的途徑。

圖1 芐絲肼與HK2的分子對接圖

圖2 芐絲肼顯著抑制荷瘤結腸癌小鼠的腫瘤生長