我國學者在抑郁癥及抗抑郁藥物的分子機制研究獲得進展

　　在國家自然科學基金項目（項目編號：91432108、31225010、 81527901、81600954、81701335、81730035）等資助下，浙江大學醫學院和求是高等研究院胡海嵐團隊在抑郁癥研究方面取得重大進展。研究成果以“Ketamine Blocks Bursting in the Lateral Habenula to Rapidly Relieve Depression”（氯胺酮阻斷外側韁核簇狀放電實現快速抗抑郁）和“Astroglial Kir4.1 in the Lateral Habenula Drives Neuronal Bursts in Depression”（星形膠質細胞中Kir4.1驅動外側韁核神經元簇狀放電介導抑郁癥發生）為題，于2018年2月15日，在Nature（《自然》）上以同期兩篇研究長文（Research Article）方式在線發表，Science（《科學》）, Nature Reviews Neuroscience（《自然評論·神經科學》）, Scientific American（《科學美國人》）等主流學術雜志都進行了長篇報道評論。

圖. 外側韁核簇狀放電與抑郁狀態的調控

　　現代社會，抑郁癥已成為影響人類生活最嚴重的精神疾病之一，全球發病率達11%，抗抑郁藥物的銷售額每年以百億美金計。傳統的理論認為，大腦中單胺類遞質的減少引起了抑郁癥。目前的抗抑郁藥物大都基于該理論來提高全腦單胺類遞質的濃度。但這類藥物起效時間緩慢，需要幾周甚至幾個月。而且只在20～30%左右的病人中起效。近年來科學界發現氯胺酮在低濃度下可以在一小時內快速地改善情緒，并且消除嚴重抑郁患者的自殺想法。可在70%以上的難治性抑郁癥患者中發揮作用，因此被稱為“整個精神疾病領域近半個世紀最重要的發現”，但氯胺酮的快速抗抑郁機制一直未被闡明。

　　胡海嵐教授團隊首次揭示了外側韁核的簇狀放電是抑郁癥發生的充分條件，氯胺酮通過阻斷外側韁核簇狀放電，產生快速抗抑郁效果。胡海嵐團隊發現，在多種抑郁動物模型中，外側韁核神經元自發簇狀放電活動都顯著增高，且表現出θ波同步化。外側韁核簇狀放電依賴于大腦中N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR），而氯胺酮作為NMDAR的阻斷劑，能完全阻斷外側韁核神經元的簇狀放電。通過套管將氯胺酮局部給藥于外側韁核，能快速緩解動物的多種抑郁癥狀。通過光激活外側韁核中表達的光敏感通道誘發簇狀放電，可引起典型的抑郁行為。利用腦片電生理和數學建模的方法進一步證明，外側韁核的簇狀放電除了依賴NMDAR，還需要神經元膜電位的超極化和低電位敏感的T型鈣通道（T-VSCCs）協同發揮作用。在外側韁核內局部阻斷T-VSCCs同樣產生了快速的抗抑郁效果。這一系列研究闡明了氯胺酮快速抗抑郁的全新神經機制——即氯胺酮可以通過阻斷外側韁核的NMDAR和T-VSCCs依賴的簇狀放電，進而釋放對下游單胺類獎賞腦區的過度抑制，最終產生快速抗抑郁的療效。

　　胡海嵐教授團隊進一步探索了導致外側韁核神經元超極化和簇狀放電活動增加的分子機制。高通量蛋白質譜篩選發現內向整流型鉀通道Kir4.1，在抑郁動物的韁核中顯著增多。在外側韁核星形膠質細胞中過表達Kir4.1引起抑郁樣行為。利用RNA干擾或顯性失活突變，在外側韁核中特異地降低星形膠質細胞Kir4.1的表達水平或阻斷其功能，均能有效緩解抑郁癥狀。利用免疫熒光和免疫電鏡技術，發現外側韁核中Kir4.1表達的星形膠質細胞的突起緊密地包裹在神經元胞體的周圍，腦片電生理和數學建模進一步證明Kir4.1可能通過調節狹小胞外空間的鉀離子濃度，調節神經元的放電模式。該研究闡明了一種全新的抑郁癥發病的分子機制——即外側韁核神經元和膠質細胞的交互作用發生改變，從而引發神經元的簇狀放電，最終介導抑郁行為。

　　胡海嵐教授團隊的系列研究成果不僅解釋了抑郁癥外側韁核簇狀放電增加的分子機制，同時揭示了抑制這種簇狀放電作為快速抗抑郁靶點的有效性，形成有機的整體，從分子、細胞到神經環路的尺度，揭示了抑郁癥和新型抗抑郁藥物的機制，并為開發新型的快速抗抑郁藥物提供了多個嶄新的分子靶點。