打破50年瓶頸！中國農藥領域歷史首篇《自然》論文發表

本周，《自然》雜志在線發表了中國團隊的一項重要成果。中國農業科學院植物保護研究所/農業基因組研究所楊青教授團隊和中國科學院高能物理研究所龔勇研究員合作，闡明了幾丁質生物合成的機制，從而為針對幾丁質合成酶的新型綠色農藥精準設計奠定了基礎。據介紹，這也是中國農藥領域在《自然》發表的首篇論文。

要理解這項研究的重要意義，就要從幾丁質說起。幾丁質俗稱甲殼素，是地球上含量最豐富的氨基聚糖。雖然名稱可能有點陌生，但幾丁質在自然界相當常見：在昆蟲的外殼、真菌的細胞壁等結構中，幾丁質都是不可或缺的成分；但與此同時，這種物質卻不存在于植物和哺乳動物中。

對于科學家來說，這樣的特征使得幾丁質成為農藥研發的絕佳材料。如果能針對幾丁質合成酶設計農藥、抑制害蟲與病原真菌合成幾丁質，就能起到殺菌劑與殺蟲劑的效果；同時，人體不含幾丁質，因此這類農藥對人體安全無害。

早在半個世紀前，就有科學家研發出抑制真菌或昆蟲幾丁質合成的藥物，相關農藥已經出現在市場上。但一直以來，這類農藥的研發進展緩慢、農藥種類單一，一個關鍵障礙就是缺乏幾丁質合成酶三維結構的準確信息，這導致了幾丁質合成酶的結構-功能關系不明確，進而阻礙了農藥的設計。

▲被大豆疫霉感染的大豆（圖片來源：Vanessa Tremblay, Debra L. McLaren, Yong Min Kim, Stephen E. Strelkov, Robert L. Conner, Owen Wally, and Richard R. Bélanger）

在這項最新研究中，研究團隊通過冷凍電鏡、掃描電鏡、X射線衍射等手段，成功破譯了幾丁質的生物合成過程。他們選取的研究對象是大豆疫霉（Phytophthora sojae）的幾丁質合成酶PsChs1。大豆疫霉可以導致大豆的根莖腐爛，每年造成的經濟損失超過10億美元。

研究團隊分別解析了PsChs1在5種不同狀態下的三維結構，包括：自由狀態、與底物（N-乙酰葡糖胺）結合、與幾丁質低聚物結合、反應后與產物結合、與合成酶抑制劑（尼克霉素）結合這5種狀態。根據這些不同狀態下的結構，研究團隊闡明了幾丁質生物合成的完整過程，并且揭示了尼克霉素抑制幾丁質生物合成的機制。

▲PsChs1三維結構及幾丁質合成機制（圖片來源：參考資料[1]；中國農業科學院植物保護研究所）

這些結構揭示了幾丁質合成反應室的底物結合位點、催化中心以及通往跨膜轉運通道的入口，從而反映出幾丁質生物合成的關鍵步驟：PsChs1與底物結合、新生成的幾丁質鏈延伸、產物通過跨膜轉運通道釋放至細胞外。

這是科學家首次從原子水平上展示有方向性的、多步驟偶聯的幾丁質生物合成過程，并且為抑制這一過程提供了結構基礎。綜上所述，這項工作為靶向幾丁質合成的綠色農藥開發提供了基礎性、關鍵性信息。

▲尼克霉素起到抑制幾丁質生物合成的作用（圖片來源：參考資料[1]）

對于這項突破的意義，中國工程院院士、華東師范大學校長錢旭紅點評道，該研究突破了幾丁質農藥領域近50年的發展瓶頸，通過在原子尺度上對幾丁質合成酶與底物、產物和抑制劑的結合模式的分析，為人類數十年以來未能實現的生態環境友好農藥的夢想提供了實現的舞臺：基于幾丁質合成酶的結構精準設計綠色農藥。

楊青教授表示，從研究到生產應用可能需要10年甚至更長的時間。接下來他們一方面將深入開展對多種重要病原菌、重大害蟲幾丁質合成酶抑制劑的分子設計研究；此外也通過田間實驗測評這些幾丁質合成酶抑制劑的田間防效和安全性。

參考資料：

[1] Chen, W., Cao, P., Liu, Y. et al. Structural basis for directional chitin biosynthesis. Nature (2022).

[2] 我科學家破譯幾丁質生物合成機制 為綠色農藥原始創新提速. Retrieved Sep. 22, 2022

[3] 歷時15年！這一古老生物合成之謎解開. Retrieved Sep. 22, 2022