控制血糖對銀屑病患者的獲益：機制與進展

　　銀屑病是一種慢性、復發性、免疫介導的炎癥性皮 膚病，亞洲人發病率約為 0.4%[1]。 大量研究已證實除皮 膚表現外，銀屑病還與多種代謝性疾病相關，如 2 型糖 尿病、胰島素抵抗和肥胖癥等[2]。 2 型糖尿病和銀屑病 之間存在雙向關聯，即銀屑病患者中糖尿病患病率及糖 尿病患者中銀屑病患病率均較普通人群高[3-4]。 遺傳學 研究也表明，銀屑病和糖尿病之間可能存在共同的發病 機制[5]，這為同時治療這兩種疾病提供了依據。近年來， 越來越多的研究報道了多種降糖藥物治療糖尿病、代 謝綜合征及肥胖癥等疾病同時可改善銀屑病的病情， 顯示了降糖藥物在并發代謝性疾病的銀屑病治療中良 好的應用前景。

　　1 胰高血糖素樣肽（Glucagon-like peptide, GLP）-1 類似物

　　GLP-1 是一種多功能肽類激素，能有效刺激胰島 素分泌，抑制食欲，減輕體重[5]。 臨床上多用其類似物，如 利拉魯肽和艾塞那肽等治療 2 型糖尿病、肥胖癥及胰島 素抵抗等疾病。

　　1.1GLP-1 類似物治療并發代謝性疾病的銀屑病的 臨床數據 在一項并發 2 型糖尿病的銀屑病患者的隨機對照 試驗研究顯示，與對照組相比，利拉魯肽組治療 12 周 后，患者銀屑病面積和嚴重程度指數（psoriasis area and severity index, PASI）和皮膚病生活質量指數均下降， 差異都有統計學意義[6]。在另一項 7 例并發 2 型糖尿病 的銀屑病患者的前瞻性研究中，患者在不給予其他治 療銀屑病藥物的前提下， 每晚睡前皮下注射利拉魯 肽，從 0.6 mg 逐漸增至 1.8 mg，治療 12 周后 PASI 下 降，組織病理結果顯示，治療后皮損的表皮厚度改善， Munro 微膿腫消失[2]。 亦有文獻報道 1 例并發 2 型糖 尿病的銀屑病患者，為進一步控制血糖，加用艾塞那 肽治療 1 個月后，銀屑病皮損改善，1 年后停用艾塞那 肽，銀屑病皮損迅速復發，加用艾塞那肽后皮損再次 改善[7]。 另一例胰島素抵抗的銀屑病患者，使用阿維 A 治療 4 個月無效，聯合利拉魯肽治療后，銀屑病皮損 改善[8]。Buysschaert 等[9]發現用 GLP-1 類似物治療并發 2 型糖尿病的銀屑病患者 6~8 周后，PASI 下降， 表皮 厚度改善，但繼續治療，PASI 沒有進一步下降。與上述 結果不同，一項 20 例并發肥胖癥的銀屑病患者的隨機 對照試驗顯示， 單獨使用利拉魯肽治療 8 周后PASI 下 降程度與安慰劑治療 8 周后 PASI 下降程度相比，差 異無統計學意義，但利拉魯肽組治療后 PASI 下降，與 治療前比較，差異有統計學意義，而安慰劑組治療前 后 PASI 差異無統計學意義[10]。

　　1.2GLP-1 類似物治療并發代謝性疾病的銀屑病的機制 肥胖癥患者存在脂肪細胞堆積，引起脂聯素分泌 減少，炎癥信號通路被激活，從而誘導炎癥遞質高表 達，使機體處于慢性炎癥狀態[2]，GLP-1 類似物可以通 過減輕患者體重來抑制機體炎癥狀態，從而改善銀屑 病皮損。 但有學者認為銀屑病的皮損改善多是在體重 減輕之前發生的，Faurschou 等[11]發現接受胃旁路手術 的肥胖癥患者，在體重減輕前，銀屑病皮損已經改善， 且發現血漿 GLP-1 水平增加了 20 倍，提示 GLP-1 治 療銀屑病與體重減輕無直接聯系。 一項薈萃分析結果 同樣顯示 GLP-1 類似物治療可以改善并發 2 型糖尿病的銀屑病患者的 PASI，其機制可能獨立于體重變化 和血糖控制[12]。 GLP-1 受體廣泛表達于腎臟、肺、心臟、下丘腦、 內皮細胞和胰腺細胞等多種細胞和器官中[2]，研究發現 在銀屑病患者的角質形成細胞中亦可表達此受體，目 前越來越多研究傾向于 GLP-1 類似物治療銀屑病的 作用機制是其擁有免疫調節作用。 有研究顯示銀屑病皮 損中 γδT 細胞及其產生的白細胞介素（interleukin, IL） -17 增多，在 GLP-1 類似物治療后，可減少真皮 γδT細 胞的數量[8]。 此外，已有研究發現恒定自然殺傷 T（invari－ ant natural killer, iNKT）細胞與銀屑病的發病機制有 關，銀屑病患者的循環 iNKT 細胞數量減少，這些細胞 具有 GLP-1 受體， 能夠結合內源性和合成的 GLP-1， 接受 GLP-1 類似物治療的銀屑病患者，PASI 的改善 與循環中 iNKT 細胞的增加有關[8]。 GLP-1 類似物還可 以調節 iNKT 細胞相關的細胞因子的產生[7]，從而改善 皮損。 Yang 等[5]發現 GLP-1 類似物可以通過腺苷酸活 化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK）抑制角質形成細胞的增殖和巨噬細胞 的遷移， 并減輕炎癥反應， 如減少腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α 和 IL-6 的分泌。 最新研究顯示 GLP-1 類似物還可通過阻斷 IL-23/Th-17 途徑減輕銀 屑病樣小鼠皮損的炎癥反應[13]。

　　2 二肽基肽酶-4 抑制劑（dipeptidyl peptidase-4 in－ hibition, DPP-4i）

　　 DPP-4i 可以抑制內源性 GLP-1 和葡萄糖依賴性 促胰島素多肽的降解[14-15]，從而在不引起低血糖的情況 下改善高血糖[16]。 目前臨床上較為常用的 DPP-4i包括： 西格列汀和替格列汀。

　　2.1 DPP-4i 治療并發代謝性疾病的銀屑病的臨床數據 Nishioka 等[14]首先報告 1 例并發 2 型糖尿病的銀 屑病患者，口服環孢素和外用糖皮質激素治療效果不佳， 患者自行停藥，后為進一步控制血糖，加用西格列汀每日 50 mg，治療 3 個月后銀屑病皮損消失。 另 1 例并發關節 癥狀的銀屑病患者，因并發惡性腫瘤，無法使用生物制 劑，在口服阿維 A 及甲氨蝶呤治療失敗后，使用潑尼松 龍和柳氮磺胺吡啶控制關節癥狀，但皮損依然嚴重，加用 西格列汀（100 mg，每日 1 次）治療 8 周后，皮損好轉[17]。 同樣有文獻報道了 2 例并發 2 型糖尿病銀屑病患者， 使用替格列汀治療后，銀屑病皮損均改善[15]。 一項西格 列汀聯合窄譜中波紫外線治療銀屑病的隨機對照試驗 研究顯示，與單純應用窄譜中波紫外線光療相比，聯合 西格列汀治療 24 周后，銀屑病患者的 PASI 下降，差異 有統計學意義[18]。 一項大規模回顧性研究發現，使用DPP4i 可以降低糖尿病患者患自身免疫性疾病的風險，但 此研究未單獨列出銀屑病的患病風險[19]。 與之相反的是， 另一項回顧性研究卻認為接受 DPP-4i 治療的糖尿病 患者， 包括銀屑病在內的自身免疫性疾病的發病風險 升高，但此研究樣本量較小[20]。因此，DDP-4i 與自身免 疫性疾病的關系有待進一步研究。 2.2 DPP-4i 治療并發代謝性疾病的銀屑病的機制 DPP-4 是一種分布廣泛、在免疫應答中具有協同刺 激功能的跨膜糖蛋白，又稱 CD26，在淋巴細胞、自然殺 傷細胞和單核細胞等多種免疫細胞中均有表達[14-15]。 DPP-4 被認為是 T 細胞激活的標志，DPP-4i 可抑制 T 細胞和單核細胞等免疫細胞的激活，從而抑制細胞因 子的產生和 T 細胞增殖來發揮治療銀屑病的作用[19]。 有報道使用西格列汀治療后，可降低 2 型糖尿病患者 血清炎癥標志物，如 C 反應蛋白、IL-6、IL-18 及 TNF-α 的表達[21]。 此外，銀屑病皮損的表皮和真皮中有 DPP-4 陽性的 T 細胞存在，且與其他 T 細胞，如輔助性 T 細 胞（T helper cells, Th）1、Th2 和調節性 T 細胞相比， Th17 細胞表達較高水平的 DPP-4。 與健康人相比，銀 屑病皮損中不僅在免疫細胞中，而且在角質形成細胞 和成纖維細胞中都表達較高水平的 DPP-4[15]，亦有研 究顯示 DPP-4i 在體外可以抑制角質形成細胞的增 殖，在體內可促進部分角質形成細胞的分化[16]，這些結 果提示 DPP-4 可能參與了銀屑病的發病過程， 因此 DPP-4 可能是銀屑病治療的潛在作用靶點。 作為降糖藥，DPP-4i 可增加內源性 GLP-1 的水 平[17]，因此也可以同 GLP-1 類似物一樣發揮治療銀屑 病的作用。

　　3 雙胍類（biguanides） 

　　雙胍類藥物主要通過抑制肝臟葡萄糖的產生和通 過 AMPK 依賴機制提高胰島素敏感性來降低血糖[3]， 臨床中應用最廣泛的二甲雙胍是治療 2 型糖尿病的 一線用藥。

　　3.1 二甲雙胍治療并發代謝性疾病的銀屑病的臨床數據 目前多項研究顯示二甲雙胍可以降低銀屑病患 者 PASI，我們先前進行一項涉及并發代謝綜合癥的銀 屑病患者的隨機對照研究，對照組給予外用卡泊三醇、鹵 米松乳膏，口服阿維 A 治療，治療組聯合二甲雙胍（500 mg， 每日 2 次），結果顯示與對照組相比，治療組 PASI 下 降，差異有統計學意義[22]。 另一項隨機對照研究同樣證明， 與單獨外用煤焦油制劑相比，聯合二甲雙胍（1000 mg， 每日 1 次） 治療并發代謝綜合征的銀屑病后，PASI 下 降超過 75%的患者比例提高[23]。 與單獨使用甲氨蝶呤 相比，聯合二甲雙胍治療后，可改善銀屑病患者的生 活質量[24]。回顧性研究顯示，給予并發糖尿病的銀屑病 患者二甲雙胍治療是安全的[25]。此外，一項大規模的隊 列研究發現, 長期服用二甲雙胍的糖尿病患者發生銀 屑病風險降低[26]。但應引起注意的是，有文獻報道過二 甲雙胍引起銀屑病樣皮損的病例[27]。

　　3.2 二甲雙胍治療并發代謝性疾病的銀屑病的機制 二甲雙胍作為 AMPK 信號通路的有效激活劑，目前的研究揭示了其可通過 AMPK 依賴途徑來抑制核 因子（nuclear factor kappa B, NF-κB）信號通路以及通 過 AMPK 抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian tar－ get of rapamycin, mTOR）通路來抑制炎癥反應和角質 形成細胞的增殖進而發揮治療銀屑病的作用[28]。 我們 先前研究也證實了二甲雙胍可能通過調控 mTOR和 NFκB 信號通路抑制角質形成細胞增殖，促進角質形成細 胞分化及抑制炎癥因子 TNF-α、IL-6、IL-8 和 IL-1β的 分泌[29]。 Liu 等[28]同樣發現二甲雙胍可通過抑制 mTOR 信號轉導途徑抑制炎癥反應，誘導角質形成細胞凋亡。 Rehab 等[30]研究也顯示二甲雙胍可以通過 AMPK 阻斷 NF-κB 的活化，減少 IL-6 釋放，從而減輕炎癥。 有研究發現二甲雙胍可以抑制由 TNF-α 和 IL17A 誘導的 IL-1β 分泌，以及可以通過 AMPK 和沉默 信息調節因子 1 的激活下調正常人表皮角質形成細胞 中半胱天冬酶-1 的表達，進而抑制核苷酸結合寡聚結 構域樣受體蛋白 3 炎癥小體活化和 IL-1β 分泌[31]，而核 苷酸結合寡聚結構域樣受體蛋白 3 炎癥小體調控的 IL-1β-IL-1R 信號通路在銀屑病的發病機制中發揮關 鍵作用[32]。 此外，動物實驗證明二甲雙胍治療可以改善 咪喹莫特誘導的銀屑病皮損處的表皮厚度，減輕皮損中 炎癥因子（如 IL-17）的浸潤[31]。

　　4 噻唑烷二酮類化合物（thiazolidinediones, TZDs）

　　 TZDs 是核過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxi－ some proliferator-activated receptor, PPAR）-γ 的特異 性配體，PPAR-γ 是一種配體激活的核轉錄因子，調節 涉及葡萄糖穩態、脂質代謝和炎癥過程等生理功能的基 因表達[33]。TZDs 可以通過 PPAR-γ 提高胰島素敏感性， 從而降低血糖，臨床中較常使用羅格列酮和吡格列酮。

　　4.1 TZDs 治療并發代謝性疾病的銀屑病的臨床數據 早在 1998 年，文獻報道了 3 例并發 2 型糖尿病的 銀屑病患者使用曲格列酮治療后，銀屑病皮損改善[34]， 但之后因曲格列酮潛在的嚴重肝毒性，臨床已停止使用。 Singh 和 Bhansali[23]發現對并發代謝紊亂的銀屑病患者 加用吡格列酮（30 mg，每日 1 次）治療 12 周，可改善 PASI。 使用阿維 A、甲氨蝶呤或紫外線光療聯合吡格列 酮治療銀屑病，均可提高療效[35-36]。 一項前瞻性研究顯示， 銀屑病患者采用單獨吡格列酮（15 mg，每日 1次）治療 與單獨甲氨蝶呤治療相比較時，療效相似，且對并發代 謝綜合征的患者而言， 吡格列酮治療更具有優越性[36]。 另一項薈萃分析亦顯示吡格列酮能降低銀屑病患者的 PASI，且每日 30 mg 組的療效優于每日 15 mg 組，同時 未增加不良事件的發生率[37]。 此外，一項病例對照研究 發現，使用 TZDs 的人群銀屑病發病率較低。 最新研制 的外用吡格列酮在動物實驗中可以降低炎性細胞因子 IL-6、IL-1β 和 TNF-α 的表達，具有抗炎作用[33]，展現出 良好的治療前景。 與此不同的是，一些研究發現與安慰 劑相比，羅格列酮無論系統治療還是局部治療銀屑病 時，PASI 較基線下降，但差異無統計學意義[1]。

　　4.2 TZDs 治療并發代謝性疾病的銀屑病的機制 PPAR-γ 屬于核激素受體家族，部分治療銀屑病的藥 物，如糖皮質激素、卡泊三醇和阿維 A，也通過這些受 體發揮作用，這可能是 TZDs 發揮治療銀屑病作用的機 制[35]。 PPAR-γ 表達于包括表皮角質形成細胞在內的 多種細胞中，具有抑制表皮生長、調節角質形成細胞 終末分化和減輕皮膚炎癥反應等作用[1]。TZDs 已被證實 在體外可以通過激活 PPAR-γ 抑制銀屑病患者的角 質形成細胞增殖[35]。動物實驗也顯示 TZDs 在體內可誘 導小鼠角質形成細胞分化，抑制角質形成細胞增殖[38]。 此外，PPAR-γ 配體的抗炎作用使其具有治療自 身免疫性疾病的潛力。 單核細胞和 CD4+ T 淋巴細胞中 PPAR-γ 的表達增高，提示 PPAR-γ 配體在治療自身免 疫性疾病中的重要性，已有研究發現 TZDs 可減少CD4+ T 細胞數量[30]。 PPAR-γ 配體還通過抑制巨噬細胞凋亡， 降低炎癥細胞因子（如 IL-6、TNF-α、IL-1a、IL-10 和IL12）來發揮抗炎作用[33，38]，例如 PPAR-γ 活化后可抑制 IL-12 的分泌，從而影響 Th1 的形成[38]。除此之外，PPARγ 還是 Th17 分化的負調控因子。

　　綜上所述，目前臨床證據表明幾種降糖藥物無論 是單獨使用還是聯合應用，均可有助于改善并發代謝性 疾病的銀屑病患者皮損。 雖然降糖藥物無法替代生物制 劑及傳統藥物在銀屑病治療中的作用，但其耐受性好，沒 有免疫抑制作用，且治療費用相對較低，因此可以對 并發代謝性疾病的銀屑病患者皮損的改善提供良好 的輔助作用，為臨床醫生治療并發代謝性疾病的銀屑病 提供了新的思路。但部分臨床證據基于個案報道，部分 藥物的治療機制尚不完全明確，因此仍需要更大規模的 臨床及機制研究。