揭露：增齡伴隨的海馬功能減退的分子機制

　　海馬體，作為腦的重要組成部分，在學習和記憶中發揮著至關重要的作用。隨著年齡的增長，海馬功能逐漸退化，導致認知功能的減退以及多種人類神經退行性疾病的發生。由于海馬結構復雜，細胞組成具有高度異質性，傳統研究技術難以精確揭示海馬衰老過程中不同細胞類型的衰老規律及分子調控網絡。此外，由于倫理及樣本來源的限制，不同年齡階段的健康人類海馬組織很難獲取，這在一定程度上限制了對人類海馬衰老機制的深入理解，并進一步制約了腦衰老及神經退行性疾病干預手段的發展。

　　2021年5月30日，中國科學院動物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組與首都醫科大學宣武醫院王思課題組合作，在Protein & Cell雜志在線發表題為“Single-nucleus transcriptomic landscape of primate hippocampal aging”的研究論文。該研究首次系統地繪制了靈長類海馬衰老的單細胞轉錄組圖譜，揭示了增齡伴隨的海馬功能減退的分子機制，為發掘海馬衰老及相關退行性疾病的早期預警標志和潛在干預靶標提供了重要依據。

　　在該項研究中，研究人員分別獲取了年輕和年老食蟹猴的海馬組織，通過組織學分析發現年老食蟹猴海馬組織呈現出基因組與表觀基因組不穩定性的加劇（包括DNA損傷反應增加及異染色質丟失），以及蛋白穩態失衡和炎癥加劇等系列組織衰老相關特征。為進一步明確靈長類海馬衰老過程中的細胞和分子改變，研究人員利用高精度單核轉錄組測序技術，全面系統地揭示了包括神經干細胞、瞬時擴增祖細胞（TAPC）、未成熟神經元、興奮/抑制性神經元、少突膠質細胞、小膠質細胞等12種海馬主要細胞類型的基因表達特征。分析表明，瞬時擴增祖細胞和小膠質細胞受衰老影響最大，表現為具有更多的衰老相關差異表達基因以及富集了更多的神經退行性疾病的高風險基因。通過繪制神經發生軌跡的偽時間曲線及基因表達動力學分析，研究人員發現年老海馬組織中神經發生減退主要體現在早期的瞬時擴增祖細胞增殖能力下降，以及晚期神經元功能受損。此外，通過對年老海馬組織微環境組成細胞的分析，發現老年小膠質細胞和少突膠質細胞亞群中的促炎反應升高，促進了神經炎性微環境的形成，這可能加劇了年老海馬組織中神經發生的減損，并可能進一步導致認知功能下降及神經退行性疾病的發生。

　　圖片圖. 靈長類海馬衰老的細胞分子基礎

　　該研究在國際上首次報道了靈長類海馬衰老的高精度單核轉錄組圖譜，系統地解析了靈長類海馬組織中多種細胞類型的衰老變化規律，揭示了海馬衰老的主要分子特征，包括神經發生受損的細胞內在因素及外部微環境因素的變化。研究加深了人們對海馬結構和功能增齡性變化的認識，闡明了海馬衰老過程的關鍵易感細胞類型及易感分子，為評估靈長類海馬衰老程度及預警神經退行性疾病提供了潛在的診斷生物標志物，并為發展靶向干預腦衰老及相關神經退行性疾病的新策略奠定了重要的理論基礎。

　　相關數據已上傳至衰老多組學數據庫Aging Atlas (https://bigd.big.ac.cn/aging/index)。

　　據悉，中國科學院動物研究所博士研究生張慧、中國科學院北京基因組研究所碩士研究生李嘉明、中國科學院北京基因組研究所任捷研究員為并列第一作者。中國科學院動物研究所劉光慧研究員、首都醫科大學宣武醫院王思研究員、中國科學院動物研究所曲靜研究員為共同通訊作者。