日本研究丑聞致諾華藥物臨床論文被撤

　　諾華高血壓藥物代文在日本進行的一項大型臨床研究因涉嫌數據篡改及未能公示利益關系，而宣布從Lancet上撤稿。這項名為Jikei心臟研究的臨床試驗由東京慈惠會醫科大學客座教授Seibu Mochizuki主持進行。與此同時，日本衛生當局近日表示，他們正在調查代文引起的嚴重皮膚反應。

　　此次事件是今年以來日本醫學界爆出的又一丑聞。根據早前報道，2011年底一名日本人在博客中指出，以松原為作者發表的文章中出現了多處的明顯錯誤，從而最終導致松原的多篇論文被撤銷，并使得有關代文的Kyoto心臟研究的主要論文也被撤銷。今年2月，松原辭去了其在京都府立醫科大學的職位。

　　7 月中旬，京都府立醫科大學召開新聞發布會，表示Kyoto心臟研究的數據被篡改，并向社會各界公開致歉。根據Pharmaceutical Processing的報道，Jikei心臟臨床試驗論文的第一作者、東京慈惠會醫科大學客座教授Seibu Mochizuki稱，鑒于對本試驗結果可信度的嚴重懷疑，報道試驗結果的柳葉刀論文也將被撤銷，而Jikei心臟臨床試驗也將被終止。

　　Jikei心臟研究的臨床試驗存質疑

　　Jikei 心臟臨床試驗啟動于2002年，旨在探索代文除降血壓作用之外，是否還能夠降低心腦血管事件的發生風險。Mochizuki等在柳葉刀雜志上發表的文章表明，代文能夠使心腦血管事件發生率下降39%。人們曾對有諾華員工參與Kyoto臨床試驗和Jikei臨床試驗提出過質疑，但這些員工與公司的關系在試驗相關論文中均未提及。

　　東京慈惠會醫科大學調查委員會主席稱，他們的調查顯示，前諾華員工可能操縱了代文臨床試驗的數據(might have manipulated the data)。諾華則表示，根據一項第三方獨立調查，并無證據顯示參與臨床試驗的諾華員工操縱或修改試驗數據。東京慈惠會醫科大學調查委員會的中期調查報告還指出，Mochizuki等發表于柳葉刀雜志的論文中所引用的很大部分血壓數據，與實際醫療記錄數據不符。

　　諾華在日本開展的纈沙坦IIT研究涉及到五所大學，過去一個月，已有兩所大學在調查顯示數據被“操作”后否定了其原有研究結果。其中一所大學的調查顯示某項試驗的臨床研究原始數據未顯示纈沙坦能夠降低心血管風險。另一所大學表示患者血壓水平的原始數據可能在研究的統計分析階段被篡改。這兩所大學表示目前的調查尚無法確認究竟是誰篡改了數據。另外三所大學亦已啟動了針對代文研究的調查，但調查尚未結束。日本衛生部門于本月發布了自己的調查。

　　研究丑聞經彭博新聞社揭露

　　此事被彭博新聞社爆出后，諾華稱已經獲悉東京慈惠會醫科大學關于Jikei Heart Study的內部調查結果，公司目前非常重視該調查聲明，并將向東京慈惠會醫科大學獲取該調查結果的進一步信息，根據已確認的事實采取必要的措施。

　　2013 年4月，該公司已啟動了一個獨立第三方調查，以查明纈沙坦日本注冊后研究者發起的研究(investigator initiated trials – IITs)是否存在未披露的利益沖突。調查目前已結束，結果證實該研究中存在未披露的利益沖突。第三方調查并未發現任何主觀操縱或編造研究數據的證據。

　　上述IIT研究的研究結果從未被用于注冊目的。因此，這些研究對纈沙坦在全球任何國家的產品說明書沒有任何影響。諾華已經停止使用與該研究相關的任何數據。

　　諾華表示，該利益沖突是由于諾華的前員工不恰當地參與了纈沙坦 IIT研究，但未能在有研究者領導的研究委員會發表的實驗論文中披露，諾華在論文發表后也未提及此利益沖突。

　　據華爾街日報報道，一名參與了全部五項研究的諾華前員工在發表的論文里只表明了其大阪市立大學講師的身份，他在那里有一份兼職的工作。據諾華的審查組所說，這名諾華公司前員工參與了兩項研究的數據分析，并參加了其他幾項研究的數據表達、試驗設計和操作。諾華方面表示該員工已于五月份合同到期后自愿離開公司，無法聯系他對此事發表評論。

　　這些在日本開展的纈沙坦 IIT研究啟動于2001年至2004年，當時日本尚無關于醫生主導的臨床試驗如何處理利益沖突的明確指南。諾華的前員工及其主管亦缺乏對制藥公司參與醫生主導的臨床試驗嚴重性的充分理解。目前日本工業界已經制定了IIT研究利益沖突指南，諾華日本公司的員工將會嚴格遵守該指南。

　　諾華公司卷入丑聞

　　另據Pharmalot報道，因諾華旗下降壓藥纈沙坦(Diovan)的研發丑聞，日本政府正考慮制定新的管控藥物臨床試驗的法規。

　　諾華公司在采訪中提到，正如諾華日本公司之前對外宣稱的那樣，NPKK已經采取預防和修正措施以解決第三方獨立調查中確認的事故原因，以展示諾華的社會和道德責任。當前對宣傳材料的篩選將會更加嚴格，以保證對利益沖突的檢查能夠納入到篩選當中。此外，NPKK還對員工進行了重新培訓、內容包括COI指南，諾華對IIT研究的參與，以及其他相關的申請法律、法規和內部指南。諾華還將定期開展進一步的培訓。最后，基于第三方獨立調查的結果，涉事諾華前員工的主管已經受到了紀律處分。

　　在提到日本衛生部門目前正在調查與使用代文相關的嚴重皮膚不良反應時，諾華表示已經對日本的數據開展了全面的自主審查，結論顯示“當前沒有足夠的證據顯示纈沙坦與嚴重的皮膚反應相關”。諾華方面承認日本藥品和醫療器械管理局(PMDA)提到的皮膚反應非常嚴重。但鑒于自發報告相對較少，服用含纈沙坦的患者出現嚴重皮膚反應的幾率非常低。諾華有一項安全報告的年度計劃，代文最近的一期安全更新報告發布于 2013年6月，該報告并未特別提及與皮膚相關的不良反應。

　　諾華方面在采訪中表示，纈沙坦具有經證實的安全性及有效性，并且在世界范圍內被廣泛應用。纈沙坦已在全球獲準上市超過15年。多項在日本以外開展的大型發病率和死亡率臨床試驗(包括Val-HeFT和VALIANT)表明，纈沙坦除了具有已證實的降壓療效之外，還有其他益處。纈沙坦是唯一被美國和歐盟批準用于治療心肌梗死后患者和心力衰竭患者的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)。

　　雖然纈沙坦在美國的銷售受到的影響較小，但最近至少有八家日本醫院表示他們將停止對患者使用代文。“在這款藥物面臨療效的質疑時仍然使用它是不道德的。”東京一家醫院的負責人在一份公開聲明中如是說。七月份，在日本西部和東京經營六家醫院的Hakuhohai Group以“道德原因”停止使用代文。