昆明動物所發現二甲雙胍抑制三陰乳腺癌干細胞新機制

　　近日，中國科學院昆明動物研究所陳策實課題組經過研究，進一步闡明了KLF5新的調控機制以及二甲雙胍抑制三陰乳腺癌干細胞新機制，為臨床上二甲雙胍治療三陰性乳腺癌提供了理論依據，為三陰性乳腺癌靶向藥物的研發提供了新的靶點。該研究成果發表在《自然》子刊《細胞發現》（Cell Discovery）上。昆明動物所博士生時培果是文章第一作者，昆明動物所研究員陳策實是文章通訊作者。

　　乳腺癌是女性中發病率最高的一種癌癥。盡管預防、診斷以及治療上都有了極大的提高，但在女性腫瘤死亡率中仍排在前列。目前臨床上，乳腺癌根據雌激素受體 (ER)、孕激素 (PR) 和人表皮生長因子受體2 (HER2) 表達情況，分成：Luminal A，Luminal B，HER2和三陰性乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer, TNBC）等四種亞型，其中三陰性乳腺癌占15%左右。三陰性乳腺癌由于其具有很強的侵襲性和缺少可以靶向的藥物，且具有非常高的異質性，是所有乳腺癌類型中預后最差的一種。

　　腫瘤干細胞也被稱作腫瘤起始細胞，是腫瘤中具有自我更新能力并能產生異質性腫瘤細胞的一類細胞群。目前臨床上常用的治療方式對腫瘤干細胞不僅不能起到很好的殺傷效果，反而一定程度上富集了腫瘤干細胞，進而造成耐藥和復發。三陰性乳腺癌中富含腫瘤干細胞，因此對三陰性乳腺癌干細胞進行深入研究，發現有效的靶向藥物，才能很好地控制三陰性乳腺癌的發生發展。

　　陳策實課題組經過研究，發現治療糖尿病的一線用藥且毒副作用較小的化合物——二甲雙胍可以降低ALDH陽性乳腺癌干細胞群以及抑制微球體形成能力。進一步通過腫瘤干細胞檢測金標準，有限稀釋體內成瘤實驗發現，二甲雙胍可以顯著降低三陰性乳腺癌細胞在動物體內腫瘤形成和腫瘤增殖能力。說明二甲雙胍可以抑制三陰性乳腺癌干細胞。

　　機制探究上，發現二甲雙胍可以顯著下調KLF5表達，而過表達KLF5，可以部分挽救二甲雙胍對三陰性乳腺癌干細胞的降低。利用有限稀釋體內成瘤實驗發現，在三陰性乳腺癌細胞系中敲低KLF5可以顯著降低體內成瘤，說明二甲雙胍部分通過下調KLF5來抑制三陰性乳腺癌干細胞。進一步實驗發現，二甲雙胍通過抑制PKA活性，進而激活GSK3β，而活化的GSK3β直接磷酸化KLF5，磷酸化的KLF5進而被泛素——蛋白酶體系統降解。在三陰性乳腺癌臨床樣本中，利用免疫組化染色的方法發現PKA高度活化，p-GSK3β以及KLF5高表達，統計結果揭示PKA活化程度、p-GSK3β表達均與KLF5表達水平呈顯著正相關性。

　　該研究得到國家自然科學基金等項目的支持。

該項研究的模式圖