智能“活膠水”助力炎癥性腸病精準治療

　　對炎癥性腸病患者而言，反復腹痛、腹瀉和便血，往往意味著腸黏膜在破損與修復之間長期拉鋸。然而，腸道環境復雜，傳統止血劑或黏膜修復藥物多為“靜態材料”，很難在體內穩定黏附；病灶定位往往依賴影像學或侵入性操作配合。是否有一種治療材料，能在進入體內后自動識別病灶、黏附，并針對局部持續發揮治療作用？

　　1月19日，中國科學院深圳先進技術研究院定量合成生物學全國重點實驗室、合成生物學研究所研究員鐘超團隊聯合深圳大學醫學部教授黃鵬團隊在《自然-生物技術》發表研究，提出一種面向炎癥性腸病的“智能活膠水”（Therapeutic Living Glue, TL-glue）。

　　該研究以工程化腸道細菌為載體，能夠感知腸道出血信號，在病灶處原位形成兼具黏附與治療功能的生物膠基質，實現“感知—定位—治療”一體化干預，為炎癥性腸病精準治療提供了新的合成生物工程思路。

　　捕捉出血坐標，病灶自己“發信號”

　　對炎癥性腸病而言，出血不僅是常見癥狀，更是病灶位置最直接可靠的標志。研究團隊由此提出一個關鍵設想：能否讓治療系統直接響應出血信號，在真正需要的地方啟動，而不是在整個腸道“平均用力”？

　　此前，研究團隊在對貽貝、藤壺等海洋生物黏附機制的系統分析中發現，這些生物能夠感知環境變化，并按需釋放黏附蛋白，從而實現快速而穩定的附著。受“可感知—可響應”的動態黏附策略啟發，研究團隊曾探索了多種刺激響應型“活膠水”體系，但仍高度依賴外部刺激，距離真實疾病應用場景尚有差距。

　　2021年，團隊將研究重心轉向疾病信號本身，并最終將炎癥性腸病及其典型特征——腸道出血，引入研究視野。

　　在該研究中，團隊選用人體腸道常駐微生物大腸桿菌作為工程化載體。當工程菌檢測到血液相關信號后，便啟動預先設計的反應：一方面在出血位置原位形成黏附基質，另一方面同步釋放修復因子，在局部持續發揮作用。

　　文章共同通訊作者、深圳先進院合成所副研究員安柏霖表示，在研發過程中，血液響應基因線路在驅動黏附或治療蛋白等高負載輸出時，整體表達水平不足，難以滿足體內應用需求。圍繞這一瓶頸，研究團隊通過逐級轉錄放大策略系統優化關鍵調控參數，使工程菌對血液信號的響應強度提升至百倍以上，同時避免在無出血條件下被誤激活，為活膠水在體內實現精準感知與穩定功能輸出奠定了基礎。

　　在黏附層面，工程菌在被激活后會分泌來源于海洋藤壺的水泥蛋白，在水環境中自組裝形成穩定黏附基質。實驗結果顯示，活膠水可在出血位置原位形成致密保護層，顯著提升抗壓與防漏功能，使其在濕潤、蠕動的腸道環境中仍能穩定停留。同時，研究團隊在黏附體系中進一步引入黏膜修復肽，使活膠水在“封堵”的同時持續釋放修復信號，促進受損黏膜恢復，針對炎癥性腸病黏膜屏障受損這一關鍵病理環節實現協同干預。

　　智能活膠水用于精準靶向與治療炎癥性腸病，研究團隊供圖

　　多模型驗證療效，展現轉化潛力

　　驗證實驗顯示，在葡聚糖硫酸鈉誘導的急性結腸炎小鼠模型中，TL-glue顯著改善了動物整體病情。基于光聲/超聲成像結果顯示，TL-glue處理后腸道內與出血相關的信號明顯降低。

　　研究人員通過組織與免疫層面的觀察進一步驗證，“活膠水”不僅在出血處形成物理保護層，還能促進腸黏膜修復、增強屏障功能并抑制局部炎癥反應，從而在病灶處實現“止血、修復并抗炎”的協同作用。該體系在遺傳性結腸炎等慢性模型中同樣保持穩定療效，顯示出對慢性病程的干預價值。

　　此外，研究團隊還探索了口服遞送方案，通過腸溶包裹實現腸道釋放，使其在炎癥腸道中被特異激活、在健康宿主中更快清除，為安全性與臨床可達性提供線索；同時同步評估免疫相容性并引入多重生物安全策略。

　　通訊作者鐘超指出，這項工作提出了一種由疾病信號直接驅動的活體治療材料新范式，使治療系統能夠在體內自主識別病灶、原位發揮作用，而不再依賴外部定位或持續干預。“我們希望讓治療材料像生物系統本身一樣，能夠‘看懂’疾病信號，并在正確的時機和位置發揮功能。”

　　下一步，團隊將圍繞機制解析和安全性評估持續推進，并在更接近臨床條件的模型中開展驗證。同時，這一“感知—定位—治療”的設計思路，也有望推廣至其他慢性疾病或局部損傷場景，為工程化活體材料走向臨床應用提供新路徑。

　　相關論文信息：https://www.nature.com/articles/s41587-025-02970-9