曹雪濤院士Nature發布表觀遺傳重要成果

　　來自中國醫學科學院、第二軍醫大學的研究人員證實，Tet2可以通過招募Hdac2特異性抑制IL-6來消退炎癥。這一重要的研究發現發布在8月19日的《自然》（Nature）雜志上。

　　我國著名的免疫學家曹雪濤（Xuetao Cao）院士是這篇論文的通訊作者。曹雪濤現任職浙江大學醫學院、中國醫學科學院、第二軍醫大學，主要從事腫瘤免疫治療和分子免疫學方面的研究，曾在樹突狀細胞的免疫學和腫瘤的免疫與基因治療研究方面獲得重要成果，以通訊作者的身份在Nature Immunology、Nature Communications、Immunity等國內外知名雜志發表論文200多篇。2013年當選為Cell雜志的編委。

　　炎癥是機體對病原微生物等刺激物產生的免疫應答，其重要特征是大量免疫細胞進入感染區域。研究發現，炎癥受到遺傳和非遺傳因子（環境或表觀遺傳）的共同影響，其中表觀遺傳在炎癥的發生發展過程中發揮重要調控作用。表觀遺傳修飾是指DNA序列沒有改變，而基因表達卻發生了可遺傳的變化，主要包括DNA甲基化和組蛋白修飾。表觀遺傳為病原微生物與炎癥間關系的研究架起了重要橋梁。炎癥反應中T輔助細胞的分化、細胞因子、趨化因子等基因的表達都受到表觀遺傳的調控（延伸閱讀：曹雪濤院士綜述文章：當免疫遇上表觀遺傳）。

　　TET(ten-eleven translocation)蛋白屬于酮戊二酸和Fe2+依賴的雙加氧酶,能夠產生催化氧化作用。在TET蛋白家族的催化氧化作用下5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine,5mC)可轉化為5-羥甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine,5hmC),并可進一步轉化為5-甲酰胞嘧啶(5-formylcytosine,5fC)和5-羧基胞嘧啶(5-carboxylcytosine,5caC)。TET蛋白在DNA胞嘧啶的去甲基化、胚胎發育和基因重新編碼等過程都存在重要作用,其中TET蛋白參與DNA胞嘧啶的去甲基化過程的作用機制一直是研究熱點。然而近來有研究發現Tet蛋白可以獨立于DNA甲基化調控染色質結構及基因轉錄。但目前對于Tet蛋白獨立于DNA甲基化調控作用而控制免疫及炎癥的分子機制仍不清楚。

　　在這篇文章中研究人員證實，炎癥消退過程中在樹突狀細胞和巨噬細胞等天然髓系細胞內，Tet2選擇性介導積極抑制了白細胞介素-6 (IL-6)轉錄。喪失Tet2可導致在響應脂多糖挑戰的晚期階段包括IL-6在內的幾種炎癥介質上調。他們發現相比野生型小鼠，Tet2缺陷小鼠對內毒素休克和右旋葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的結腸炎更加敏感，顯示更嚴重的炎癥表型，且IL-6生成增加。而IL-6特異性的轉錄因子，介導了Tet2特異性靶向Il6啟動子，進一步表明了IκBζ在炎癥的起始和消退階段發揮了相反的調控作用。機制研究證實，Tet2是獨立于DNA甲基化及羥甲基化作用，招募Hdac2及通過組蛋白去乙酰化抑制了IL-6的轉錄。

　　新研究表明，Tet2可通過組蛋白去乙酰化來發揮基因特異性轉錄抑制活性，其在染色質水平上阻止IL-6的持續轉錄激活來消退了炎癥。