治療帕金森病的新發現

　　近日，中國科學院上海藥物研究所楊偉波課題組合作于Angewandte Chemie International Edition合作發表了題為"Ligand-Enabled Pd-Catalyzed sp3 C?H Macrocyclization: Synthesis and Evaluation of Macrocyclic Sulfonamide for the Treatment of Parkinson's Disease"的研究論文。該研究將合成化學和藥物化學緊密結合，實現了一類大環磺酰胺化合物的設計與合成，并從中發現了靶向SIRT3的抗帕金森病的先導化合物，為帕金森病治療提供新思路。

　　帕金森病（PD）是僅次于阿爾茲海默癥（AD）的第二大神經退行性疾病，長期危害中老年人的身體健康，并出現一定的年輕化趨勢。其具體發病的機制仍不明確，研究認為主要原因是由于腦部多巴胺能神經元變性、壞死，多巴胺神經遞質分泌減少而引起，線粒體功能障礙、神經炎癥被發現也與PD密切相關。由于發病機制尚無定論，當前PD的治療藥物非常有限，藥物靶點主要局限于中樞多巴胺能系統（如多巴胺前體藥物、多巴胺受體激動劑以及多巴胺代謝酶抑制劑等），同時，長期使用這些藥物也會帶來諸多副作用，科學家們迫切需要尋找新的骨架分子和新的作用靶點，推進抗PD藥物研發。

　　沉默信息調節因子3（SIRT3）是Sirtuins家族的成員，該家族屬于NAD+依賴的III類組蛋白去乙酰基酶。SIRT3主要負責調節線粒體功能，而線粒體功能障礙和氧化應激在PD的發病機理中起重要作用。在PD細胞模型中，SIRT3的下調顯著降低細胞活力，而SIRT3的過表達可以提高細胞活力，降低細胞凋亡，阻止α-突觸核蛋白的積累，同時消除活性氧（ROS），提高模型細胞的生存率。盡管越來越多的研究表明SIRT3的上調在各種PD模型中顯示出神經保護作用，然而能用于PD治療的高活性與低毒性的SIRT3小分子激動劑仍未見報道。

　　近日，楊偉波課題組與上海交通大學張健教授和浙江大學的徐曉軍教授合作，報道了一類靶向SIRT3的大環磺酰胺類抗帕金森先導化合物的發現過程。作者通過仿生模塊化策略和新發展的配體介導的鈀催化的C(sp3)–H活化大環化方法，設計并合成了一類全新骨架的大環磺酰胺類化合物。虛擬篩選和生物活性測試表明部分大環磺酰胺化合物可以有效激活SIRT3，同時在小鼠帕金森模型中證實了化合物具有治療帕金森病（PD）的潛力。

　　在本項研究中，化合物2a可以有效清除PD細胞模型中過表達的α-突觸核蛋白。此外，在小鼠行為學上，如轉棒、爬桿和曠場實驗，2a給藥組與對照組相比，可以顯著改善模型小鼠的運動功能障礙，其腦組織切片病理學結果進一步顯示2a能劑量依賴性提高小鼠黑質多巴胺能神經元數量。重要的是，基因沉默實驗結果顯示，化合物2a的PD治療作用與SIRT3密不可分，很可能是通過激活SIRT3來達到其治療效果的。這一發現為SIRT3作為PD治療靶點提供了有力佐證，也為PD治療藥物的開發提供了新的分子實體。

　　圖 大環磺酰胺類抗帕金森病先導化合物的發現