浙江大學Nature子刊揭示癌癥轉移新機制

　　來自浙江大學生命科學研究院、荷蘭萊頓大學醫學中心等機構的研究人員在新研究中證實，核受體NR4A1通過激活TGF-β信號促進了乳腺癌侵襲和轉移。這一研究發現在線發表在3月3日的《自然通訊》(Nature Communications)雜志上。

　　浙江大學的張龍(Long Zhang)教授和Peter ten Dijke教授是這篇論文的共同通訊作者。張龍教授的主要研究方向是細胞信號轉導、細胞信號與腫瘤轉移。Peter ten Dijke教授現任職浙江大學和荷蘭萊頓大學醫學中心，主要研究方向是TGFβ家族成員通過(CO)受體和細胞內SMAD途徑對細胞產生的影響，以及在癌癥、血管和骨骼疾病中TGF-β家族信號傳導的異常。

　　癌癥是威脅人類健康最嚴重的疾病之一，而癌轉移則是導致癌癥病人死亡和預后復發的最主要原因，其中90%以上的癌癥患者是死于癌轉移(延伸閱讀：Cell解答癌細胞腦轉移之謎)。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，這種疾病通常發生在乳房腺上皮組織，發病率占各種惡性腫瘤的7-10%，是一種嚴重影響婦女身心健康甚至危及生命的最常見惡性腫瘤之一。在乳腺癌患者體內，常常在肺臟、淋巴結和骨髓發現繼發性腫瘤。解析乳腺癌細胞的侵襲轉移分子機理，對于找到新的抗腫瘤轉移藥物靶標，開發出有效的抗癌治療具有重要的意義。

　　轉化生長因子-β(TGF-β)是一種具有廣泛生物學活性的細胞因子，幾乎作用于所有細胞，控制細胞的一系列生命活動，包括細胞增殖、分化、細胞外基質重建和胚胎發育。一旦TGF-β的信號通路發生改變，能引起如腫瘤、組織纖維化，自身免疫性疾病及心腦血管疾病多種疾病。近年來的報道表明，TGF- β信號在人類多種腫瘤如胃腸道腫瘤、乳腺癌、卵巢癌和神經內分泌腫瘤的惡性轉化、浸潤及轉移中均扮演重要角色，且能影響腫瘤細胞對化療的敏感程度。因而，這一信號通路被視作是重要的癌癥潛在治療靶點。

　　在這篇文章中，利用全基因組cDNA篩查研究人員確定了核受體NR4A1是TGF-β信號一個強有力的激活因子。NR4A1通過加速AXIN2– RNF12/ARKADIA誘導SMAD7降解促進了TGF-β/SMAD信號。研究人員證實，NR4A1與SMAD7和AXIN2相互作用，有力且直接地誘導了AXIN2表達。喪失NR4A1會抑制TGF-β誘導的上皮間質轉化和轉移，而少量異位表達NR4A1則可以一種TGF-β依賴性方式刺激轉移。

　　重要的是，研究人員發現炎性細胞因子可有力地誘導NR4A1表達，在體內外促成TGF-β介導的乳腺癌細胞遷移、侵襲和轉移。值得注意的是，在有高度免疫浸潤的乳腺癌患者中NR4A1表達升高，且NR4A1表達與磷酸化的SMAD2水平呈弱相關，是不良預后的一個指標。

　　這些研究結果表明了，在乳腺癌中炎癥誘導的NR4A1是促癌TGF-β信號過度激活的一個重要的決定因子。新研究對明確乳腺癌的發生原因、早期診斷及臨床治療有重要意義。