清華大學醫學院祁海教授揭示體液免疫反應調控新機制

研究人員深入研究了經典共抑制分子PD-1如何調控T細胞被招募遷移進入濾泡區，幫助B細胞建立生發中心反應，并產生高親和力抗體的分子機制，為未來疫苗研發和免疫治療提供了潛在新思路。　　

來自清華大學免疫學研究所的研究人員發表了題為“PD-1 controls follicular T helper cell positioning and function”的文章，深入研究了經典共抑制分子PD-1如何調控T細胞被招募遷移進入濾泡區，幫助B細胞建立生發中心反應，并產生高親和力抗體的分子機制，為未來疫苗研發和免疫治療提供了潛在新思路。

這一研究成果公布在Immunity雜志上，由清華大學免疫學研究所祁海教授課題組完成，第一作者為史靜雯博士。

在機體遭遇外來病原體感染時，原本定居于淋巴組織T細胞區的抗原特異性CD4+ T細胞可以在活化后遷移至B細胞濾泡區，并幫助B細胞建立生發中心。在生發中心，B細胞在大量增殖的同時伴隨體細胞高頻突變，通過親和力篩選產生高親和力抗體和長效體液免疫。這類定位于濾泡區的CD4+ T細胞亞群被稱作濾泡輔助性T細胞（follicular helper T cell，TFH），它們是體液免疫的重要調控細胞亞群，也是近年細胞免疫學的研究熱點之一。 

T細胞招募進入濾泡區的過程依賴能響應濾泡區趨化因子的CXCR5受體和共刺激分子ICOS。祁海課題組2013年發表于《Nature》的工作顯示，ICOS介導的T細胞運動依賴于PI3K通路的活性和濾泡區抗原非特異性初始B細胞上持續表達的ICOSL。然而，ICOS在T細胞區域并不調控T細胞運動，暗示了濾泡區微環境可能為T細胞深入遷移設置了某種障礙。在本論文中，作者發現TFH細胞標志分子PD-1是參與抑制T細胞招募進入濾泡區的關鍵信號分子，并且這種抑制來源于濾泡區幼稚B細胞上持續高表達的配體PD-L1。PD-1受體接受刺激時即可抑制CXCR5或ICOS誘導的PI3K活性， 而這一抑制作用不需要TCR信號，被稱為抗原非依賴的旁觀工作模式。而PD-1過表達的T細胞在體內顯示出向濾泡區歸巢的缺陷。通過利用T細胞活化后無法上調PD-1表達的基因工程小鼠，作者進一步證明抑制PD-1上調就可以拯救ICOS信號缺失下T細胞無法進入濾泡區的缺陷。

這些結果解釋了在TFH形成的過程中，為什么會在T-B交界區開始需要ICOS信號來促進PI3K活化而幫助T細胞遷移進入濾泡區。 

作者還進一步探究了PD-1對TFH細胞的功能調控，發現PD-1信號雖然對T細胞招募進入濾泡區起抑制作用，但卻可以幫助已經進入濾泡區的TFH細胞集中于需要它們發揮功能的生發中心區域。這一方面是因為GC B細胞相對于幼稚B細胞下調了PD-L1的表達，而高表達PD-1的TFH細胞更易于留在配體低表達的GC區域；另一方面是PD-1共抑制信號限制了T細胞活化過程中趨化因子CXCR3的表達，從而使TFH細胞免受到濾泡區外圍CXCL9和CXCL10的趨化吸引作用。在生發中心內部，無論當TFH細胞無法上調PD-1還是B細胞上缺失PD-L1，都會導致GC B細胞數量增加，但親和力下降，說明PD-L1-PD-1信號是生發中心親和力篩選的保證因素之一。

因此，以抗原非依賴的旁觀模式或者共刺激模式的兩種方式，通過對TFH分化、遷移、和功能的一系列精密調控，TFH細胞上的PD-1受體對生發中心反應幅度與效率起了至關重要的作用。

祁海課題組的這一工作和先前有關ICOS的工作完整描繪了TFH細胞招募過程，新穎地揭示了一向被忽視的抗原非特異性幼稚B細胞的重要功能和經典共刺激分子ICOS和PD-1在無TCR信號下的旁觀工作模式，為未來改進疫苗研發提供了新思路，對其它炎癥或癌癥組織中T細胞招募研究也有啟示作用。中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所劉小龍教授團隊對該項目完成提供了重要幫助。該研究項目得到了科技部973計劃，國家自然科學基金委杰出青年基金、重點項目、創新群體項目的支持，并得到蓋茨基金會和美國HHMI國際學者項目的資助。