清華大學Nature發表免疫學新文章

　　來自清華大學的研究人員在新研究中揭示出了T細胞與B細胞之間的一種糾纏性互作模式，并證實ICOSL驅動了對生發中心（germinal centre ,GC）反應的前饋調控。研究結果發表在10月15日的《自然》（Nature）雜志上。

　　領導這一研究的是清華大學的祁海（Hai Qi）教授。其長期致力于綜合運用分子與細胞免疫學手段、基因工程小鼠模型、以及基于雙光子顯微鏡的活體成像技術，研究免疫細胞相互作用、黏附、遷徙、以及反應性組織結構生成的機制。同時探索這些機制在諸如先天性免疫缺陷及自身免疫病等免疫病理過程中的作用。曾在Science、Nature及其子刊、 Immunity等國際一流學術雜志上發表多項重要成果。

　　B細胞是一類特化的免疫細胞，它們生成的抗體可以結合微生物表面上稱作為抗原的外源分子。在感染發生前，機體就擁有一個多樣化的B細胞庫，每個B細胞都能生成一種獨特的抗體。在感染發生或疫苗接種過程中，生成抗原結合抗體的B細胞在淋巴結和脾臟中形成稱作為生發中心的微組織結構。

　　在生發中心內，B細胞發生演化。負責生成抗體的基因快速突變，其突變速度是人體正常突變速度的100萬倍，并且細胞發生增殖。隨后，能夠生成對抗原具有最高親和力的抗體的B細胞被選擇出來。突變、增殖和選擇反復循環發生。隨著時間的推移，少數高親和力B細胞系在生發中心占據主導地位，并最終形成高親和力的漿細胞(BMPCs)

　　濾泡性輔助性T細胞（Follicular T-helper cell，TFH）是近年來研究發現存在一種特殊的輔助性T細胞。定位于淋巴濾泡，表達CXCR5、PD-1、ICOS、Bcl-6、IL-21等表面分子。TFH細胞在B細胞分化過程中起著重要的信息傳遞作用，并協助激活B細胞，調節體液免疫反應，是生發中心里一類重要的T細胞。研究表明，TFH細胞與自身免疫性疾病、免疫缺陷、感染性疾病和腫瘤等多種疾病發生有關。

　　在這篇文章中，研究人員利用競爭性的混合嵌合體證實，ICOSL（也稱ICOSLG)不僅促進了TFH細胞的發育，還在B細胞競爭性參與生發中心反應及發育為漿細胞的過程中起重要作用。借助于鈣離子報告基因，研究人員采用活體成像方法證實ICOSL促進了TFH–B細胞“糾纏”性接觸（entangled contact），這種接觸雖然時間短暫但涉及廣闊的細胞結合表面，其觸發T細胞生成了鈣峰，B細胞獲得了CD40信號。反復的糾纏促進了生發中心B細胞與TFH細胞共同定位于外區（outer-zone，生物通譯），使得在與TFH細胞糾纏方面具有優勢的少數B細胞優先獲得T細胞的幫助。

　　研究人員證實，生發中心B細胞上的ICOSL受到CD40信號的調控。接觸依賴性的TFH細胞幫助以及ICOSL控制的T-B細胞糾纏之間形成的細胞間正反饋促進了正向選擇以及漿細胞發育。研究人員觀察到部分ICOSL高水平B細胞具有較高親和力的B細胞受體變體，而在混合嵌合體中數量上處于劣勢 ICOSL缺陷生發中心B細胞或漿細胞顯示強親和力補償。在沒有ICOSL的情況下進行生發中心競爭時，選擇高親和力變體的能力受到破壞。

　　新研究結果證實了糾纏是生發中心TFH–B細胞互作的一種基本形式，確定了是ICOSL將T-B細胞動態互動與正向選擇形成高親和力的漿細胞聯系起來。這項研究揭示出了TFH細胞控制長時間體液免疫質量的一條信號通路。