甲狀腺功能對女性影響

甲狀腺是人體重要的內分泌器官，其功能是分泌甲狀腺激素(TH)以調節機體代謝。甲狀腺功能異常是育齡期人群的常見疾病，女性發病率明顯高于男性。女性生育力是指每個排卵周期妊娠的可能性，其評估主要包括卵巢儲備力、輸卵管暢通性和功能、子宮生育潛能(包括子宮內膜容受性和宮腔對妊娠的承受力)等方面。近年來，不孕癥的發病率逐年上升，根據WHO 預測，本世紀不孕癥將成為僅次于腫瘤和心血管疾病的第三大疾病。因此，人類生育力正面臨空前危機。流行病學研究顯示，不孕癥患者中甲狀腺毒癥和甲狀腺功能減退的發病率較正常人群升高，且亞臨床甲狀腺功能減退的發病率可高達14%。可見，甲狀腺功能與女性生育力密切相關。本文將從卵巢儲備力、輸卵管功能、子宮內膜容受性和妊娠結局4 個方面就甲狀腺功能對女性生育力的影響作一綜述。

1 甲狀腺功能與卵巢儲備力

TH 主要有三碘甲腺原氨酸(T3)和四碘甲腺原氨酸(T4)2種，TH在甲狀腺濾泡內合成，擴散入血，并由血液運送至靶器官與其受體結合發揮生物學功能。TH 的分泌受下丘腦- 垂體- 甲狀腺軸的調節，T 3 、T 4 對下丘腦分泌的促甲狀腺素釋放激素(TRH)和腺垂體分泌的促甲狀腺激素(TSH)有負反饋作用。目前已知的甲狀腺激素受體(TR)有TRα 和TRβ 2 種亞型，分別主要有TRα1、TRα2 和TRβ1、TRβ2 2 種異構體。其中TRα1、TRβ1 和TRβ2 主要與T3 結合；TRα2 不結合T3，在TH 基因調節中作為負顯性轉錄因子，與特定反應元件結合，不產生轉錄活性。促甲狀腺激素受體(TSHR)是G 蛋白相關(GPA)受體家族的成員。卵泡刺激素(FSH)受體和黃體生成素(LH)受體也同屬此家族，它們擁有共同的α 亞基，可以被異源二聚體糖蛋白激素(TSH、FSH、LH 等)激活，TSH 與FSH、LH 間可能存在交叉反應。研究已證實，人類卵巢顆粒細胞、基質細胞、卵母細胞等均有TR 和TSHR 的表達，提示卵巢也是TH 和TSH 的靶器官之一。卵巢儲備是用來描述卵巢功能潛力的術語，反映了卵巢產生卵母細胞數量和質量的潛能，間接反映卵巢功能。

基礎竇卵泡數目降低、血清基礎FSH 、FSH/LH值升高，均提示卵巢儲備功能下降。因此不難推測，TH 過多或不足均可能引起血FSH、LH 和性激素水平變化，并且TH、TSH可直接作用于卵巢，影響卵泡發育和卵巢儲備力。

1.1 甲狀腺毒癥與卵巢儲備

甲狀腺毒癥指各種原因引起的血循環中T H(T3，T4)過多，導致機體代謝亢進，可引起心悸、多汗等甲狀腺功能亢進表現。早在上世紀70 年代已有研究表明，甲狀腺功能亢進女性整個月經周期雌激素水平較正常女性高出2-3 倍。甲狀腺毒癥患者的血清性激素結合球蛋白(SHBG)水平上升，雌二醇(E₂)清除率下降，這可能是甲狀腺功能亢進女性雌激素水平上升的主要原因。此外，甲狀腺功能亢進時雄激素代謝也發生變化。其血漿平均睪酮和雄烯二酮水平上升，睪酮和雄烯二酮的生成率顯著升高，雄烯二酮轉化至睪酮、E₂ 的比率上升，這也可能是造成雌激素水平升高的原因之一。有研究顯示，甲狀腺功能亢進女性月經周期的平均LH 水平顯著升高，而FSH 變化存在爭議。有報道認為，甲狀腺毒癥女性FSH水平無明顯變化，也有研究表明，甲狀腺功能亢進時女性FSH 基線水平可能升高。有研究顯示，E₂水平升高可能對卵巢低反應有一定的預測性；平均LH水平升高同時伴FSH水平上升，提示卵巢功能減退；但是血清LH、FSH 的變化機制尚不明確。

已有多項研究證明了卵巢上TR 的存在，提示TH 可直接作用于卵巢。1993 年，Wakim 等在接受IVF 治療的女性卵泡液和黃體顆粒細胞中監測到TR；1994年，又證實了正常健康女性卵巢顆粒細胞和基質細胞中存在TRα 和TRβ  mRNA 表達。據報道，卵巢表面上皮中也有TR 存在。近年來，Aghajanova 等再次證實了人類卵巢中有TRα1、TRα2 和TRβ1 mRNA 表達，且TRβ1 在次級卵泡的顆粒細胞中染色陽性，竇卵泡的顆粒細胞表達少量TRα1 和中等量的TRβ1，提示TH 可直接作用于卵泡顆粒細胞，影響卵泡發育。多項動物實驗已證實，甲狀腺功能亢進導致卵泡發育受損。小鼠體外實驗證實，高濃度的T3(100 nmol/L)可降低顆粒細胞中FSH刺激的芳香化酶活性，抑制竇前卵泡卵泡腔的形成，損害小鼠竇前卵泡的發育。2013年，Jaafar等以母乳后雌性Sprague Dawley鼠為研究對象，結果表明，甲狀腺功能亢進鼠出生后21 d的始基卵泡、初級卵泡、次級卵泡數目較對照組均明顯下降。可見，TH過多損害竇前卵泡的發育，并使其數目減少，導致竇卵泡數目下降，損害卵巢儲備力。

關于TH 對于卵母細胞的影響存在爭議。已有實驗表明，IVF 女性的成熟卵母細胞、卵丘顆粒細胞中有THα1、THα2、THβ1 和THβ2 mRNA 表達。近期研究顯示，正常女性始基卵泡、初級卵泡、次級卵泡和竇卵泡的卵母細胞中均有TR 表達。提示T3 不僅可以直接作用于卵母細胞，也可通過卵丘顆粒細胞對卵母細胞產生間接影響。動物體外實驗表明濃度在0.1-100 nmol/L的T3對小鼠卵母細胞完成減數分裂并發育成熟至MII 階段的能力無影響；也有研究表明，高濃度(100 nmol/L)T3似乎對體外發育的小鼠卵母細胞產生有害影響，危及其完成減數分裂的能力。Aghajanova等在體外培養的人類卵母細胞中加入高劑量TH，結果顯示其對健康育齡期女性的卵母細胞無急性短期影響。然而，已確切證實人類卵母細胞中有TR 表達，提示TH 可能對卵母細胞有直接作用；未來仍需長期體外實驗幫助我們探索TH 對人類卵母細胞的可能影響。

1.2 甲狀腺功能減退與卵巢儲備

甲狀腺功能減退是由于TH合成及分泌不足，引起機體代謝降低。因甲狀腺功能減退初期TSH 反應較TH 敏感，臨床上稱血TSH 水平升高而T3、T4仍正常的輕度甲減為亞臨床甲狀腺功能減退(SCH)。據報道，甲狀腺功能減退的女性血清S H B G 、雌激素、雄激素水平均下降。其原因可能系甲狀腺功能減退時雄烯二酮和雌酮的代謝清除率降低，且SHBG的血漿結合活性降低，導致總睪酮和E₂的濃度均下降，而未結合比率升高。有報道認為，甲狀腺功能減退女性FSH、LH 水平一般正常；也有研究表明，原發性甲狀腺功能減退患者中血清FSH 和PRL 水平升高，血清FSH 水平高于LH水平且與TSH 水平呈正相關。導致FSH 相對高水平和LH低水平的機制尚不明確，其原因可能與TSH和促性腺激素交叉反應的負反饋機制有關，高水平的TRH 也可刺激FSH 的分泌。2011 年Shu 等研究顯示，長期甲狀腺功能減退很可能傾向于釋放慢頻率的促性腺激素釋放激素(GnRH)，而慢頻率的GnRH 傾向于促進FSH 的合成和分泌。此外，據報道，催乳素(PRL)水平升高也可間斷性減少GnRH的分泌，使得LH水平降低。可見，多數研究表明甲狀腺功能減退時血FSH水平升高；LH分泌相對減少，使得FSH/LH 值升高，提示卵巢儲備功能減退。

多項動物體外實驗表明，TH在卵泡發育中起重要作用。早期研究表明，T3以劑量依賴的方式調節豬顆粒細胞對FSH 的反應性；并可促進黃體顆粒細胞的增殖。2013 年，Zhang 等研究表明，TH的存在為FSH 誘導的顆粒細胞體外存活所必需，生理劑量的T3協同FSH促進竇前卵泡的生長，并認為這是通過同時上調X 連鎖凋亡抑制蛋白(Xiap)和下調促凋亡因子Bad介導的。此外，近期研究表明，TH似乎在新生和未成熟小鼠的一氧化碳合酶(NOS)活性調節中起重要作用，通過干擾NOS 參與的信號通路影響卵泡發育。據報道，低劑量的T3似乎對小鼠卵母細胞完成減數分裂并發育成熟至MII階段的能力無明顯損害。然而，多項動物實驗已證實甲狀腺功能減退可導致卵泡發育受損。據報道，甲狀腺功能減退的新生大鼠卵巢始基卵泡、次級卵泡、排卵前卵泡數目均減少；青春期甲狀腺功能減退大鼠竇卵泡數目少，閉鎖卵泡數量多。2013年，Fedail 等再次檢測到甲減鼠出生后21 d的卵巢始基卵泡、初級卵泡、次級卵泡數目較對照組均明顯下降。由此推測，TH在卵泡發育的多激素調節中發揮一定的生物學功能，甲狀腺激素分泌不足可能影響卵泡發育，使竇卵泡數目減少，損害卵巢儲備力。

近期研究表明，TSHR mRNA 亦在人類卵母細胞、顆粒細胞、卵巢表面上皮細胞和基質細胞表達。提示TSH 可作用于卵巢及卵母細胞，對卵巢功能產生影響。Aghajanova 等實驗顯示，TSH 對體外培養的健康育齡期女性卵母細胞發育無急性短期影響。然而，有研究觀察到，亞臨床甲狀腺功能減退患者中卵巢儲備功能減退(DOR)的發病率較TSH 正常組顯著升高。由此可以推測，卵巢亦是TSH作用的靶器官之一，TSH水平升高對卵泡發育及卵巢儲備功能存在潛在影響，未來仍需更多實驗進一步明確TSH 對人類卵巢的可能作用。

1.3 自身免疫性甲狀腺疾病與卵巢儲備

自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)發病率為5%-15%，其女性發病率明顯高于男性，為臨床最常見的育齡期內分泌疾病，也是原發性甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退和妊娠期甲狀腺功能減退的常見病因。常見的抗甲狀腺抗體包括甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)等。研究已表明，不孕癥患者中AITD的發病率顯著升高，且AITD 與卵巢早衰發病率相關，可見A I T D 對女性生育力及卵巢儲備功能均有影響。

2005年，Kelkar等研究表明，抗透明帶抗體可識別小鼠甲狀腺組織抗原。推測透明帶和甲狀腺組織可能存在相似抗原，因此透明帶也可能成為抗甲狀腺抗體的攻擊目標。Lee 等在小鼠植入前胚胎表面檢測到抗甲狀腺抗體，證實這一推測可能成立。Monteleone 等以合并AITD 但甲狀腺功能正常的不孕癥女性為研究對象，檢測其卵泡液，觀察到卵泡液中存在抗甲狀腺抗體，且取卵時卵泡液中TPOAb、TGAb 濃度與血中濃度相關；研究還顯示，合并AITD 女性的卵母細胞受精率、優質胚胎數及臨床妊娠率較對照組均下降。提示卵巢也是抗甲狀腺抗體的活動場所，且抗甲狀腺抗體對卵母細胞質量有損害作用。可見，AITD對卵巢儲備功能，尤其是卵母細胞發育存在潛在影響，但其具體影響及作用機制仍有待進一步研究闡述。

雖然目前的證據顯示甲狀腺功能異常導致卵巢儲備功能受損，但是動物實驗研究顯示用甲狀腺功能減退的雌鼠與正常大鼠交配后所得的妊娠率、產仔率、子代性別比例等均正常，提示甲狀腺功能減退對卵巢發育的抑制作用在大鼠生育力方面無明顯負面影響。體外實驗也證實，高濃度T3暴露雖損害竇前卵泡的發育，但若在竇前卵泡發育至竇卵泡前恢復其正常生理微環境，可一定程度上逆轉這種損害。因此，長期甲狀腺激素過多或不足對人類卵泡發育和卵母細胞成熟的影響仍需進一步闡明。

2 甲狀腺功能與輸卵管功能

關于甲狀腺功能對輸卵管功能影響的研究極少。動物實驗中，Chan 等分別觀察了甲狀腺功能減退小鼠出生后14 d、21 d 和28 d 的生殖器官組織學變化，結果顯示甲狀腺功能減退對新生小鼠的子宮和輸卵管發育無明顯組織形態影響。Jale等用免疫組織化學的方法檢測顯示，TR在大鼠輸卵管上皮和平滑肌層中有中等量的表達，值得注意的是，輸卵管纖毛上皮細胞的基底部分，即纖毛發生的部位，免疫組織化學染色強陽性。提示輸卵管是TH 的活動場所；并可猜測TH對輸卵管，尤其是纖毛上皮的發生可能存在直接影響。2010 年，Sun 等在輸卵管組織中檢測到TSH mRNA，提示輸卵管也是TSH的靶器官之一。然而，TH 和TSH 對輸卵管功能的影響仍有待進一步研究。

3 甲狀腺功能與子宮內膜容受性

子宮內膜容受性是指子宮接受和容納早期胚胎，最終成功妊娠的能力。2011年，Aghajanova等報道了人類子宮內膜中有TSHR、TRα1、TRα2 和TRβ1mRNA 和蛋白的表達，且表達量隨月經周期變化。

免疫組織化學顯示宮腔內膜TSHR 和腺上皮、腔上皮的TRα1 和TRβ1 表達量在LH 峰后6-9 d 顯著上升，與飽飲突的出現相一致，提示TH對子宮內膜容受性可能存在直接影響。有趣的是，研究顯示參與TH 合成的多種轉錄因子也在內膜細胞中表達，表明TSH 誘導內膜組織分泌TH 的假設可能成立。

研究顯示，TSH顯著增加了Ishikawa細胞中游離T3 和總T4 的表達，證實TH 可直接參與子宮內膜生理功能。有研究顯示，接受輔助生殖治療的AITD患者中反復種植失敗的發生率顯著增高，提示抗甲狀腺抗體亦可能參與調節內膜組織生理功能，通過影響TH 水平降低子宮內膜容受性。由此推測，TH 可能直接作用于子宮內膜并影響其容受性，且子宮內膜容受性可能與T R 、T S H R 表達量呈正相關。

早期動物實驗表明，甲狀腺功能減退影響子宮內膜細胞對雌激素的反應，導致內膜厚度降低。已有研究表明，TH在不同動物模型中發揮促血管生成作用。血管生成是公認的種植成功、蛻膜化和胎盤形成的關鍵事件，提示TH分泌不足可能直接損害子宮內膜容受性。據報道，在甲狀腺功能減退猴中檢測可見子宮內膜基質細胞中的白血病抑制因子(LIF)和白血病抑制因子受體(LIFR)mRNA 表達顯著增加，且LIF 水平與TSH 水平相關。此外，研究表明，不明原因反復種植失敗的女性子宮內膜瘦素表達顯著降低而瘦素受體表達顯著升高，表明瘦素也是影響子宮內膜容受性的因子之一。據報道，原發性甲狀腺功能減退時血循環中瘦素與TSH 平行升高，而甲狀腺功能亢進時瘦素與TSH水平平行降低。可見，雖然甲狀腺功能異常對于女性子宮內膜容受性的損害尚缺乏直接證據，但其可能通過影響內膜厚度、內膜血管生成、LIF、瘦素等多種途徑影響子宮內膜的增生和容受性，繼而影響胚泡的著床和發育。

4 甲狀腺疾病與妊娠結局

TH在妊娠期間發生一系列復雜的生理變化，并在不同的妊娠階段發揮不同的作用。其主要生理變化包括甲狀腺素結合球蛋白(TBG)濃度的上升和甲狀腺外T4 分布的改變。甲狀腺體需合成更多的T4 以維持血TH 濃度并在妊娠期間達到新的平衡。可見，妊娠狀態相關的主要甲狀腺功能的變化是TH 需求上升。因此，妊娠本身可能加重原有甲狀腺疾病的表現和病程，任何甲狀腺功能紊亂也都可能損害母體對妊娠的承受力，增加不良妊娠結局的發生。

早期研究顯示，甲狀腺功能亢進的妊娠女性流產率、低出生體質量兒、新生兒死產率等均升高。近期最新大型隊列研究顯示，妊娠合并甲狀腺功能亢進患者子癇前期和早產發病率也升高。

據報道，妊娠合并原發性甲狀腺功能減退的女性子癇前期、妊娠期糖尿病、早產等發病率及剖宮產率明顯上升；且母體嚴重甲狀腺功能減退與自然流產、胎死宮內、子代呆小癥等相關。研究表明，甲狀腺功能減退的不孕癥患者行輔助生育治療的胚胎種植率、臨床妊娠率、活產率較正常對照組均降低。近年來，亞臨床甲狀腺功能減退對妊娠的影響引起廣泛關注。據報道，母體TSH 水平上升與流產率升高密切相關。研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退患者較正常女性流產率顯著上升；且妊娠并發癥的發病率升高，包括子癇前期、胎盤早剝、早產、圍產兒死亡等。此外，近期研究表明，亞臨床甲狀腺功能減退合并不孕癥患者控制性超促排卵(COH)治療時卵巢反應及獲得胚胎質量雖較正常組無統計學差異，但其臨床妊娠率顯著降低。AITD 作為甲狀腺功能減退的常見病因，其妊娠女性自然流產、復發性流產及早產的發病率均升高。可見，上述甲狀腺疾病均增加流產風險。甲狀腺功能異常可能損害母體對妊娠的承受力，增加產科并發癥及不良妊娠結局的發生。

5 總結

早期研究表明甲狀腺功能亢進和減退均可影響女性血循環促性腺激素或性激素水平。目前實驗已證明人類卵巢中TR 和TSHR 的表達，提示TH、TSH均可與其特異性受體結合作用于卵巢，影響卵泡發育，損害卵巢儲備力。現已明確TH 參與調節子宮內膜生理功能，多項研究結果提示甲狀腺功能障礙影響子宮內膜容受性，但其直接證據仍有待進一步研究。甲狀腺功能對輸卵管功能的影響仍不明確，但已證實輸卵管組織中TR 和TSHR 的表達，提示輸卵管也是甲狀腺作用的靶器官之一。可見，甲狀腺功能亢進或減退，包括亞臨床甲狀腺功能減退，均可損害卵巢儲備力，影響子宮內膜容受性，與女性生育力減退密切相關。因此，應加大不孕癥患者中甲狀腺功能的篩查力度，并重視亞臨床甲狀腺功能減退的診治。