研究發現神經酰胺介導內質網應激信號跨細胞傳遞的新機制

　　中國科學院生物物理研究所王立堃團隊發現，神經酰胺可在細胞間傳遞內質網應激信號，促進器官間的協同反應。這一發現揭示了脂肪與肝臟在代謝性疾病中的新型信號傳遞機制。相關論文3月26日發表于《細胞生物學雜志》。

　　內質網作為真核細胞重要的蛋白質合成與加工場所，其腔內錯誤折疊蛋白的異常積累會引發內質網應激（ERS），進而激活未折疊蛋白反應（UPR）這一進化保守的適應性調控網絡。臨床證據顯示，肥胖個體脂肪組織、代謝相關肝病進程與UPR通路信號相關。這一現象提示不同組織間的ERS信號可能通過特定機制形成互作網絡，解析該信號傳導機制將為闡明代謝性疾病的多器官協同病理機制提供新視角。

　　研究團隊首先證實，經歷ERS的脂肪細胞能夠分泌具有生物活性的信號分子，跨組織激活肝細胞UPR通路。通過脂質組學分析結合功能驗證，研究者鎖定神經酰胺為關鍵效應分子：應激脂肪細胞的條件培養基中神經酰胺含量顯著升高，而特異性清除該分子可降低其激活肝細胞UPR的能力。值得注意的是，脂肪細胞自身UPR通路并不直接調控神經酰胺的分泌，深入機制研究發現，應激脂肪細胞通過分泌酸性鞘磷脂酶促進細胞外鞘磷脂水解生成神經酰胺。

　　針對脂溶性神經酰胺的跨細胞轉運機制，研究團隊排除了小細胞外囊泡的介導作用，證實高密度脂蛋白作為主要載體參與神經酰胺的運輸。在肝細胞層面，神經酰胺通過改變質膜流動性影響膜蛋白功能：質膜流動性降低導致SERCA活性受損，引發內質網鈣穩態失衡，最終激活UPR信號級聯反應。

　　該研究系統闡明了脂肪-肝臟器官間UPR信號傳遞的分子路徑。這一發現不僅揭示了代謝性疾病中器官互作的新機制，更為靶向脂質代謝的干預策略提供了理論依據。