研究發現靶向根除白血病干細胞新策略

　　 近日，暨南大學生命科學技術學院教授閆道廣團隊與中山大學、中國醫科院藥物所和中科院大連化物所等單位合作，揭示了白血病干細胞能量維持的新機制，并以此為靶點設計出特異靶向殺滅白血病干細胞的小分子先導化合物。該研究于2月19日在線發表于《細胞—通訊》。

　　白血病干細胞是白血病患者體內存在的一群極微量的細胞群，約占所有白血病細胞的0.1％～1％。與白血病細胞不同，95%以上的白血病干細胞處于G0期的“休眠”狀態，在體內長期潛伏，能逃逸大多數日前臨床上應用的細胞周期特異性化療藥物的殺傷，成為白血病復發的根源。尋找能特異靶向殺滅白血病干細胞的新型藥物成為臨床上治療白血病的重大挑戰。

　　論文第一作者、暨南大學博士鐘文彬告訴《中國科學報》，研究人員利用分子動力學模擬、分子對接、脂質組學、活細胞成像等技術揭示，ORP4L蛋白在正常干細胞不表達，但在白血病干細胞高表達；ORP4L負責將細胞膜上的磷脂分子PIP2“抓取”并 “呈遞”給磷脂酶PLCβ3進行催化水解，產生細胞內的第二信使IP3，從而維持白血病干細胞正常的Ca2+ 信號和能量生成。該研究表明，ORP4L重塑新的信號途徑維持白血病干細胞的生存。

　　更重要的是，該研究團隊基于以上機制，以ORP4L為靶點，設計出一種新型的小分子抑制劑。動物實驗結果顯示，這種小分子化合物對正常組織器官幾乎沒有毒性，但白血病小鼠模型接受這種小分子抑制劑處理后，體內的白血病細胞和白血病干細胞被基本清除，小鼠的壽命明顯被延長。

　　此次研究從細胞膜磷脂分子平衡的角度揭示了白血病干細胞維持能量代謝和細胞生存的新機制，加深了白血病的機制理解并提供了藥物研發的新靶點。