研究揭示代謝調控血栓形成的新機制和治療新靶點

　　上海交通大學醫學院劉俊嶺課題組與孫海鵬課題組合作首次將支鏈氨基酸（BCAA）代謝與血小板功能和血栓風險建立緊密聯系，揭示了一個全新的BCAA代謝調控血小板活化和血栓形成的機制。3月23日，該成果發表于《血液循環》。

　　由于攝入BCAA被廣泛用于專業運動員和運動人士增肌營養物，BCAA注射劑被用于肝性腦病治療，BCAA代謝產物α-酮酸被用于慢性腎病治療，該項研究結果提示臨床應用BCAA及其下游代謝產物可能存在潛在的促栓風險。此外，該項研究也提示，針對BCAA分解代謝途徑或控制飲食中BCAA攝入量有可能成為血栓性疾病治療和預防的新方法。

　　血小板是血栓形成的主要參與者，并且是心血管疾病治療的重要靶細胞。已有研究表明，代謝綜合征或2型糖尿病患者的血小板通常處于高活性狀態，這可能是由于氧化低密度脂蛋白和晚期糖基化終產物增加，胰島素水平降低以及血小板線粒體功能障礙所致。近來有研究表明，代謝綜合征導致的支鏈氨基酸（BCAA）代謝障礙與心腦血管疾病密切相關，但BCAA代謝紊亂與血小板高活性和易栓傾向之間的關系尚不清楚。

　　為此，研究人員通過分析2型糖尿病患者臨床樣本，發現患者血小板中BCAA水平和調控BCAA分解代謝的關鍵基因表達水平，都與患者血小板高反應性顯著相關。而降低BCAA攝入能夠顯著降低瘦素基因純合突變ob/ob小鼠的血小板活性。這些結果提示代謝綜合征或2型糖尿病患者血小板高活性可能是由于血小板BCAA代謝紊亂所致。進一步研究發現口服BCAA能顯著促進人和小鼠血小板活性，促進小鼠大動脈和微動脈血栓的形成。蛋白磷酸酶2Cm（PP2Cm）可以對支鏈α-酮酸脫氫酶進行特異性去磷酸化，從而激活BCAA分解代謝。

　　研究人員利用丙酰化蛋白組學和免疫印跡實驗發現，BCAA代謝能夠明顯增加Tropomodulin-3（TMOD3）K255位的丙酰化修飾。這提示TMOD3 K255位丙酰化修飾能夠調控整合素αIIbβ3介導的細胞骨架重構，這可能是BCAA代謝尤其是纈氨酸代謝調控血小板活化和血栓形成的主要機制。