研究揭示自閉癥腸腦軸交互及腸道菌干預機制

自閉癥譜系障礙（ASD）是以社交缺陷和刻板行為為核心的神經發育疾病，其致病機制是神經科學領域的重要挑戰。值得注意的是，相當比例的自閉癥譜系障礙患者常伴隨胃腸道功能紊亂。這引發了學界對腸道微生物如何通過生物分子信號遠程影響大腦功能的“腸腦軸”調控機制的深度探索。近年來，有研究證實腸道菌群失調與神經行為異常存在關聯，但二者之間的細胞分子對話機制尤其是發育過程中不同細胞類型的動態響應規律尚不清楚。

2月5日，中國科學院動物研究所趙方慶團隊在《細胞-基因組學》（Cell Genomics）上發表了題為Single-cell delineation of the microbiota-gut-brain axis: probiotic intervention in Chd8?haploinsufficient mice的研究論文。該研究在單細胞分辨率下揭示了自閉癥譜系障礙高風險基因Chd8缺陷對大腦與腸道多個發育階段的影響，并通過益生菌干預逆轉了模型小鼠的社交行為缺陷。這為解析自閉癥譜系障礙發病機制與腸腦互作提供了全新視角，并為通過靶向腸道微生物改善神經行為障礙的臨床干預提供了新思路。

該團隊利用單細胞轉錄組測序技術，對Chd8^+/-小鼠和野生型小鼠從胚胎期到成年期的大腦和腸道組織進行跨發育階段的動態解析，構建了超過46萬個細胞的精細圖譜。研究發現，Chd8單倍體不足導致胚胎期放射狀膠質前體細胞和興奮性神經元前體分化滯后，且成年期大腦中小膠質細胞異常激活，引發神經炎癥和凋亡通路上調；Chd8缺陷小鼠腸道中T、B淋巴細胞分化紊亂，免疫球蛋白IgA水平降低，同時腸道上皮細胞過度增殖，微絨毛長度增加約27%，提示腸道屏障功能異常；大腦與腸道共享的差異基因在發育中呈現“此消彼長”的逆向調控模式，凸顯腸腦互作的復雜性。

為明確腸道特異性機制，該團隊構建了腸道上皮細胞Chd8條件性敲除（Chd8^ΔIEC）小鼠。結果顯示，這些小鼠雖然保有基礎社交能力，但喪失了對新社交對象的探索興趣，且大腦皮層中谷氨酸/GABA平衡失調，這與經典自閉癥譜系障礙模型高度一致。腸道上皮細胞的Chd8缺陷未顯著改變全身免疫細胞比例，卻導致腸道結構異常，表明腸道局部微環境變化可能通過腸腦軸遠程調控神經功能。

該研究基于腸道微生物在自閉癥譜系障礙中的潛在作用，篩選出源自Chd8缺陷小鼠腸道的鼠李糖乳桿菌進行干預。研究顯示，一個月的益生菌治療后，Chd8^ΔIEC小鼠的社交新奇性缺陷得到顯著改善，并伴隨Drd2陽性神經元比例升高、突觸可塑性相關通路恢復。進一步，單細胞分析發現，益生菌或通過調節腸道炎癥、代謝物分泌或迷走神經信號來重塑大腦神經元與膠質細胞的互作網絡。

上述研究在單細胞水平上揭示了Chd8基因缺失如何影響大腦和腸道的細胞發育，發現了非神經元細胞如腸道上皮細胞、小膠質細胞在自閉癥譜系障礙中的核心作用，突破了此前僅關注神經元的局限。同時，該研究揭示了特定益生菌可精準改善自閉癥譜系障礙相關社交缺陷。這一成果加深了科學家對自閉癥譜系障礙發病機制的認知，為未來神經精神類疾病治療帶來了新啟示。

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