研究揭示TRIM5α和TRIMCyp協同限制HIV1復制作用機制

宿主的固有病毒限制因子可直接作用于HIV-1等逆轉錄病毒，破壞病毒正常的生活周期以達到限制病毒復制的作用。目前發現的逆轉錄病毒限制因子主要有APOBEC3、TRIM5α、TRIMCyp、ZAP、Tetherin、SAMHAD1及Mx2等。宿主病毒限制因子對逆轉錄病毒的復制具有物種特異性的限制能力，這也是構建合適動物模型的障礙，其中TRIM5α/TRIMCyp在限制HIV-1感染靈長類動物中至關重要。對病毒限制因子的研究有助于闡明HIV-1復制的分子免疫機制，構建合適艾滋病動物模型，發現艾滋病藥物新靶點和治療新策略。

TRIMCyp是比較特殊的一種病毒限制因子，它由CypA基因通過逆轉錄作用插入TRIM5基因座形成了TRIMCyp融合基因后經選擇性剪接得到。在哺乳動物中共發現了4種TRIMCyp基因融合模式，中國科學院昆明動物研究所動物模型與人類疾病機理重點實驗室鄭永唐課題組發現了其中2種TRIMCyp基因融合模式。鄭永唐課題組前期研究在舊大陸猴唯一可感染HIV-1的平頂猴中發現了一種新的TRIMCyp融合模式，并證明該融合基因蛋白產物不能限制HIV-1的感染和復制，從而闡明了平頂猴對HIV-1易感的重要分子機制，首次創建了北平頂猴HIV-1感染模型(Liao et al， AIDS， 2007； Kuang et al， Retrovirology， 2009； Pang et al， Sci Bull， 2018)。在新型實驗動物樹鼩中，發現集合了基因重復、逆轉座和外顯子重組3種重要新基因產生模式的TRIMCyp也喪失了對HIV-1、SIV和N-MLV等病毒的限制功能，但樹鼩TRIMCyp產生了新的免疫調控功能(Mu et al， Mol Biol Evol， 2013)。

有趣的是，在同屬于舊大陸猴的熊猴體內還發現同時存在TRIMCyp和TRIM5α兩個等位基因(Cao et al， Zoo Res， 2011)。然而，迄今為止未見TRIMCyp和TRIM5α兩個等位基因共同作用限制病毒復制能力和機制的研究報道。

日前，鄭永唐學科組研究了熊猴TRIMCyp和TRIM5α各自的抗病毒能力譜，發現兩者均能限制HIV-1的復制，而只有TRIM5α能限制N-MLV的復制；兩者同時表達對HIV-1有協同限制作用，可幾乎完全抑制了HIV-1的復制，但卻喪失了限制N-MLV的能力。這一現象提示兩者的共同表達對不同的病毒有著不同的協調作用。與體外過表達實驗一致的是，HIV-1在攜帶TRIMCyp和TRIM5α的熊猴個體外周血單核細胞中的復制水平顯著地低于其在僅攜帶TRIM5α純合子的熊猴個體外周血單核細胞中的復制。進一步研究發現，TRIMCyp和TRIM5α對HIV-1的協同限制作用發生在HIV-1復制的早期，即脫殼或逆轉錄時期前期。該協同功能依賴于兩者的相互結合，抑制其空間結合水平將導致協同作用的下降。由于TRIMCyp融合基因源自于TRIM5α基因，TRIMCyp產生帶來的細胞抗病毒能力的變化提示在一定病毒壓力下，宿主產生了被選擇出的抗病毒能力平衡變化。同時，2個等位基因的共同表達的協同抗病毒能力現象也為HIV-1動物模型和基因治療提供了新策略。