神經所揭示單基因遺傳性智力障礙綜合征的機制

　　1月2日，Journal of Neuroscience發表了中科院上海生科院神經所熊志奇研究組題為“Angelman綜合征蛋白Ube3a調控錐體神經元樹突的極性發育”的研究成果。該工作由博士生苗盛及合作者在熊志奇的指導下完成。

　　Angleman綜合征是由UBE3A基因的表達缺失所導致的一種嚴重的神經系統發育性疾病，患者表現發育遲緩和智力低下、癲癇、共濟失調、語言障礙等癥狀。

　　作為哺乳動物皮層的主要興奮性神經元，錐體神經元具有高度極化的樹突形態，其樹突由一支較長的頂樹突和若干較短的基樹突所構成。這兩類樹突在結構上的特化決定了它們在信息整合上的功能特異性。然而，目前對樹突形態極化發育的分子機制知之甚少。

　　在這項研究中，作者以小鼠為模式動物，運用RNA干擾、胚胎電轉、單細胞biocytin染料標記等手段，揭示了Angelman綜合征蛋白 Ube3a在樹突極性發育中的嶄新功能。Ube3a基因在胚胎期和生后早期的大腦中有高水平表達。使用胚胎電轉的手段降低其在錐體神經元中的表達水平，從生后第三天開始，選擇性地抑制了的錐體神經元頂樹突的優勢性生長而不并未影響基樹突的正常發育，最終導致了樹突極性的減弱。該表型可以特異性的被廣泛分布于細胞質中的Ube3a亞型II所挽救，而不能被缺乏E3連接酶活性的亞型I或是在細胞核中富集的亞型III挽救，提示細胞質中Ube3a的連接酶活性對樹突正常極化發育是必需的。此外，Ube3a的表達下調不但破壞了高爾基體趨向頂樹突的極性分布，而且完全抑制了Reelin信號通路所引起的高爾基體向頂樹突的快速進入，證明Ube3a參與了高爾基體在胞內的定向(Golgi positioning)與運動 (Golgi motility) 的調節。在Angelman綜合征模型小鼠中，錐體神經元頂樹突的優勢性生長也發生了異常。

　　該工作表明廣泛分布于細胞質中的Ube3a亞型II對于高爾基體形態功能的維持、錐體神經元頂樹突的特化以及樹突的極性化發育都是必需的。研究提示，錐體神經元因樹突極性減弱所引起的神經環路異常可能是Angelman綜合征患者智力低下的結構基礎。

　　該研究工作受到科技部973計劃和國家自然科學基金委員會、中國科學院等基金資助。

神經所揭示單基因遺傳性智力障礙Angelman綜合征的細胞機制