科學家發現腸道菌群衍生的新型促血栓物質

　　近日，中山大學附屬第一醫院血管外科與中山大學孫逸仙紀念醫院、廣州醫科大學附屬市八醫院等多個研究團隊合作，首次發現并證明了腸道菌群衍生的代謝產物二甲基丁酰基肉堿（2-methylbutyrylcarnitine，2MBC）是一種新型的促血栓物質，并闡明其促進血栓性血管病變的發病機制。相關成果發表于《細胞-代謝》。

　　血栓所引發的缺血性心血管事件如外周及內臟動脈栓塞/血栓形成、急性心肌梗塞、缺血性腦中風等，是導致全球成人致殘和致死的首要病因。尤其是在肥胖、糖尿病、高脂血癥等代謝功能紊亂狀態下，血栓發生的風險較正常人群顯著升高。目前認為，血小板高反應性是導致血栓風險升高的關鍵病理因素。然而迄今為止，誘發血小板反應性增高的上游調控機制仍不清楚。

　　研究團隊通過代謝組學研究發現，酰基肉堿家族成員2MBC在急性冠脈綜合征、缺血性腦中風及新冠感染患者血漿中明顯升高，與血栓風險的升高有關。利用多種體內血栓動物模型及血小板功能實驗，研究團隊證實了2MBC可通過增高血小板反應性，促進血栓形成。機制上，2MBC激活p38/cPLA2通路，促進TXA2的產生，從而增高血小板的反應性。

　　蛋白分子磷酸化在調控血小板反應性中發揮重要的作用。為了探討2MBC介導血小板反應性增高的分子機制，研究團隊利用磷酸化蛋白組學進行檢測分析，發現整合素蛋白通路可能在這一過程中發揮重要的調控作用。經過進一步篩選和驗證，研究團隊最終鑒定出整合素家族蛋白integrin α2β1是介導2MBC促血小板高反應性的關鍵受體。通過基因敲除或化合物靶向抑制integrin α2β1能夠阻斷2MBC介導的促血小板高反應性及促血栓作用。

　　通過禁食/恢復攝食、體外糞菌發酵、清除腸道細菌和糞菌移植等方法，研究團隊進一步闡明了2MBC是一種腸道菌群衍生的代謝產物，可由二甲基丁酸在腸道細菌的作用下代謝產生；而利用抗生素雞尾酒清除腸道細菌則可有效抑制2MBC在體內的轉化，從而抑制其所介導的促血栓作用，提示2MBC可能是銜接腸道菌群紊亂與高血栓風險的重要中間介質。

　　該研究首次報道了腸道菌群衍生的代謝產物2MBC作為一種新型的體內促血栓小分子化合物，可作為信號分子直接結合并激活細胞受體傳遞細胞內信號，從而發揮對細胞的功能調控作用。上述發現提示2MBC可能是血栓所誘發的缺血性心血管事件的潛在治療新靶點，為該病的防治提供新的策略和思路。