科學家揭示宿主識別腸道菌群調控免疫新機制

　　人體腸道內棲息著數萬億微生物，它們不僅協助消化食物，更在免疫系統塑造中扮演關鍵角色。這些微生物通過釋放各類分子與宿主“對話”，調控免疫細胞的生長與功能。為維持腸道微生態平衡，人體配備了黏液層、抗菌蛋白、抗體和補體系統等多重防御工具，以管控菌群活動并抵御有害病原體。但是，一個核心謎題始終未解：在如此復雜的微生物群落中，宿主能否在“茫茫菌海”中選擇性識別并管理特定細菌？

　　中國科學院上海營養與健康研究所錢友存研究組聯合分子細胞科學卓越創新中心宋昕陽研究組，揭示了一種宿主與腸道菌群互作的新機制。該研究采用先進的蛋白質組學技術，對比無菌小鼠與普通小鼠的腸道黏膜樣本，發現名為APOL9的蛋白在正常小鼠腸道中顯著高表達且主要由腸上皮細胞產生。研究通過獨創的結合流式細胞術與基因測序（APOL9-seq）技術發現，APOL9及其人類同源蛋白APOL2能夠特異性結合一類常見的腸道細菌即擬桿菌目。

　　進一步，機制研究表明，APOL9的識別能力依賴于細菌表面一種特殊的脂質分子神經酰胺-1-磷酸（Cer1P）。當通過基因編輯去除該分子后，APOL9與細菌不再結合。該研究首次證實，宿主能通過細菌特征性脂質標記，實現選擇性“身份識別”。

　　與傳統抗菌蛋白不同，APOL9并不殺死目標細菌，而是誘導其釋放外膜囊泡（OMVs）。這些納米級囊泡滿載細菌分子，可被宿主免疫系統捕獲并用于增強免疫防御。具體來說，OMVs可以激活干擾素-γ（IFN-γ）信號通路，并提升腸道細胞表面MHC-II分子的表達，從而訓練一類特殊的CD4+CD8αα+T細胞，以維持腸道免疫穩態。

　　為驗證APOL9的生理功能，該團隊構建了APOL9基因敲除小鼠，并使其感染沙門氏菌。這些小鼠表現出更強的細菌擴散能力和更高的死亡率。而補充APOL9誘導的OMVs后，小鼠感染癥狀顯著改善，免疫應答明顯增強。

　　這一研究首次闡明了宿主蛋白可通過識別細菌脂質標志物并觸發有益的免疫反應，揭示了主動塑造菌群的新范式——宿主并非被動容忍微生物而是可以通過主動的分子“對話”實現腸道微生態的動態平衡。同時，該成果有望為開發“菌群-免疫”協同調控的下一代療法開辟新路徑。

　　5月14日，相關研究成果發表在《自然》（Nature）上。