科學家揭示優勢地位下降導致抑郁的神經機制

　　抑郁癥是影響人類最嚴重的精神疾病之一，全球大約有超過3.5億的人被抑郁癥困擾，但它背后的發病機制人們還知之甚少。浙江大學醫學院腦科學與腦醫學學院胡海嵐教授團隊歷經6年實驗，建立了優勢等級下降導致抑郁樣行為的動物模型，并揭示了這一過程中的關鍵神經機制。相關成果于1月24日在《細胞》雜志發表。

　　論文審稿人認為，該項研究建立了更接近于人類社會情況的抑郁癥小鼠模型，并提供了令人信服的實驗與證據。

　　王者的“滑鐵盧”

　　優勢等級在人類社會與動物世界中普遍存在。為了在實驗室的場景中測試動物的優勢等級地位，胡海嵐團隊早在2011年在《科學》雜志首次引入并標準化了“鉆管測試”的方法，通過在管中的輸贏判斷小鼠的優勢等級：讓兩只小鼠在只容一只小鼠通過的管道中相遇，狹路相逢“優”者勝，等級高的小鼠會在30秒內將對方逼退。

　　無論是人類還是動物，社會等級都對其身心健康有著重要影響。動物行為學家珍妮·古道爾通過對黑猩猩的細致觀察，發現原本處于高等級的黑猩猩在“退位”后會出現絕食、停止社交等抑郁相關行為。

　　一項關于美國移民的研究表明，移民后社會地位往往會下降，他們患抑郁癥的風險是正常人的近3倍。

　　 對于這些現象背后的腦機制，論文通訊作者胡海嵐十分好奇。“人類抑郁癥中的90%是由社會（社交）因素引發的，優勢等級地位作為社會因素的重要方面，將是我們研究抑郁癥的一個突破口。”對于科學家來說，第一步是要在實驗室構建能模擬這一過程的動物模型。于是，“鉆管測試”中勝出的“王者”阿爾法成了“天選”之鼠。

　　 在新的鉆管測試中，研究人員悄悄堵住了“鼠小弟”身后的通道。很快，“鼠小弟”發現沒有了退路，向前沖是它唯一的選擇。它硬著頭皮向阿爾法發起了推擠。來回多次推擠后，阿爾法出管。

　　 經歷連日的“被迫失敗”，阿爾法失去了往日的霸氣，即使在沒有人為干涉的情況下， “王者”也開始主動“認慫”為“鼠小弟”讓道。

　　“這說明了它喪失了原來的優勢地位。”論文第一作者范鄭曉博士說。回到日常群居生活，阿爾法也更傾向于將昔日的“寶座”——相對溫暖的位置讓給“鼠小弟”。當然，這也是科學家測試其優勢等級的一項實驗。

　　 隨后進行的強迫游泳實驗和糖水偏好行為實驗顯示，阿爾法出現了明顯的抑郁樣行為。范鄭曉說，小鼠阿爾法的經歷從某種程度上模擬了人類世界優勢地位下降導致抑郁癥的情況。在這個全新的動物模型上，研究人員得以進一步開展實驗，研究其背后的神經機制。

　　 “被迫失敗”如何引發抑郁

　　阿爾法為何會有這些變化，科學家需要“深入”小鼠的大腦，觀察其大腦層面究竟發生了什么，才能給出基于物質證據的科學回答。

　　 范鄭曉介紹，他們首先通過實驗排除了單純“連續輸”的原因。原本等級較低的小鼠即使連連輸給認識的比自己等級高的小鼠，也不會產生抑郁。抑郁樣行為發生且只發生在優勢地位“速降”的高等級小鼠身上，這一情況提示，原因可能與預期與現實之間的落差相關。

　　1997年，Wolfram Schultz和他的同事提出“獎賞預測誤差”理論，當個體沒有獲得預期中的獎勵時，大腦的負責讓人愉悅的“獎賞中心”VTA會被抑制，從而產生一種厭惡情緒。

　　 通過一系列實驗，胡海嵐團隊認為“獎賞預測誤差”正是外部經歷轉化為大腦變化的“導火索”，它介導了由社會地位下降而引發的抑郁樣行為。“在被迫失敗情境中，高等級小鼠對獲勝有較高的預期，意外失敗后，心理落差會產生負性的獎賞預測誤差。而低等級的小鼠對獲勝的預期較低，失敗并不帶來心理落差。”范鄭曉說。

　　 研究過程中，研究團隊多次“復盤”“皇冠掉落”的局勢，并通過光纖實時追蹤小鼠特定腦區的鈣活動與神經電活動信號。經過一系列實驗，背后的神經機制逐漸清晰起來：小鼠大腦中海馬體下方一處叫外側韁核的核團是大腦的“反獎賞中心”，它會被很多負性刺激激活。

　　胡海嵐團隊在之前的研究指出，外側韁核腦區過度活躍會誘發抑郁樣行為。在這項最新研究中，這一腦區被證實是“被迫失敗”觸發大腦變化的關鍵腦區。

　　 當高等級小鼠遭遇“被迫失敗”時， “獎賞預測誤差”效應會激活下丘腦外側區，它的活躍將進一步激活下游的外側韁核。屢次經歷“被迫失敗”的小鼠腦中的外側韁核發生了顯著激活和簇狀放電頻率升高，繼而引發抑郁樣行為。

　　與此同時，負責編碼社會競爭的腦區——內側前額葉皮層（mPFC）興奮性神經元也降低了活性，這導致了小鼠表現出“認慫”和“自我降級”的行為。“RPE介導的外側韁核激活是競爭挫敗引發抑郁狀態的神經機制。”范鄭曉說。

　　 有趣的是，如果通過光遺傳學技術抑制小鼠外側韁核的神經元活性，高段位小鼠在遭遇“被迫失敗”后較少表現出抑郁行為。

　　 社會等級與抑郁癥，是胡海嵐團隊持續多年聚焦的兩個研究領域。

　　通過操控“鼠王”阿爾法經歷“被動失敗”，研究團隊成功建立了基于心理應激的抑郁癥動物模型，并刻畫了調控這一過程的神經機制。“鼠王”阿爾法，站在了社會等級與抑郁癥兩大研究領域的匯流處。

　　“鉆管測試”是一種非暴力的社會競爭，小鼠阿爾法的經歷模擬了人類社會中的競爭動態，有望幫助人們認識和干預這類社會因素導致的抑郁癥。

　　 以往的研究認為，抑郁狀態在進化上具有一定的積極作用。代表性的觀點是20世紀60年代提出的“抑郁癥的社會競爭假說”，認為抑郁狀態有利于社會結構穩定：競爭中挫敗的抑郁個體規避競爭，可以避免更多競爭帶來的傷害，減少社會內耗。

　　“我們的工作在實驗層面復現了這一現象。”范鄭曉說，激活小鼠的外側韁核腦區可以顯著抑制前額葉皮層興奮性神經元的發放，從而穩定誘導小鼠社會等級下降，回避競爭。

　　 研究過程中，團隊首次注意到了“社會腦”與“情緒腦”之間的密切互動：激活內側前額葉皮層腦區能重新激發起小鼠的“斗志”，在鉆管測試中反敗為勝，連續經歷這樣的勝利，小鼠的抑郁樣行為逐漸緩解。

　　故事的結尾，那只經歷了數輪“被迫失敗”小鼠阿爾法，又在研究人員的幫助下“重回巔峰”，恢復了往日的榮光。“這一發現為抑郁癥的干預治療提供了啟示。”范鄭曉說。

　　該研究主要受科技創新2030重大項目，國家自然科學基金，廣東省重點領域研發計劃，國家重點研發計劃等項目的資助。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.033