細胞周期蛋白依賴性激酶12（CDK12）及其旁系同源蛋白CDK13因具有通過磷酸化RNA聚合酶II調控轉錄延伸和持續合成能力，成為多種癌癥的潛在治療新靶標。在晚期前列腺癌和卵巢癌中，CDK12失活突變定義了獨特的疾病分子亞型。此前，有研究發現CDK12失活與晚期前列腺癌腫瘤內T細胞水平升高相關。同時，小鼠前列腺上皮細胞中CDK12基因缺失會誘發伴有淋巴細胞浸潤的癌前病變，且CDK12與CDK13存在旁系同源合成致死關系。但目前，學界對上述表型機制及其治療意義尚不明晰。
近期，中國科學院上海有機化學研究所研究員丁克團隊聯合美國密西根大學Arul M. Chinnaiyan團隊，揭示了CDK12/13失活在臨床前模型中激活干擾素基因刺激因子（STING）介導的抗腫瘤免疫分子機制。
研究發現，CDK12/CDK13基因或藥物失活可強力激活多種癌癥類型中STING信號通路。臨床隊列分析顯示，CDK12/13表達降低與患者生存改善及免疫檢查點阻斷治療反應增強相關。同時，機制研究表明，CDK12/13缺失或靶向降解可誘導胞質核酸釋放，繼而觸發STING通路激活。進一步，在同源腫瘤模型中，CDK12/13降解可延緩腫瘤生長，并與抗PD-1療法產生協同效應，即通過增強STING活性來促進CD8+ T細胞在腫瘤內的浸潤與活化。值得注意的是，這種聯合療法的抗腫瘤效應依賴于STING信號傳導及功能性CD8+ T細胞。
該研究確立了STING激活是CDK12突變癌癥中T細胞浸潤和“免疫熱”腫瘤微環境形成的關鍵驅動因素，并提示CDK12/13雙重抑制劑和降解劑可通過激活抗腫瘤免疫來增強免疫療法的治療效果。
相關研究成果發表在《臨床研究雜志》（Journal of Clinical Investigation）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術部、中國科學院等的支持。
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