美抗衰老藥物研究在曲折中前進

　　今年7月一個炎熱的早晨，六七位科學家在美國馬里蘭州郊區一家旅店的會議室中交流著一項“彩排”事宜，他們把這次彩排看作老齡化研究歷史中的地標性事件。在數小時后，他們將和美國食品藥品監督管理局（FDA）的代表會面，談及一項史無前例的臨床試驗——歷史上首個目標靶向老齡化進程的“長壽藥”。

　　“我們認為，這是一項開創性的、甚至是顛覆性的試驗。”阿拉巴馬大學生物系主任、美國老齡化研究聯合會（AFAR）科學主任Steven Austad說。經過Austad簡單的開場白之后，一名叫作Nir Barzilai的科學家打開了他的課件，開始進行介紹。

　　彩排演講被“剎車”

　　Barzilai曾是以色列軍隊的一名醫務官，現在他是紐約市布朗克斯阿爾伯特·愛因斯坦醫學院一項有名的百歲老人研究項目的帶頭人。任何認識他的人都會覺得他是一位熱情洋溢、愛講笑話的科學家，這一天他穿著藍色的上衣、卡其色的褲子，看起來非同尋常的整潔。但是他的講解遭遇到了“剎車”：他甚至還沒來得及講述相關實驗的基本原理，就有一名同行挑釁說：“抗衰老藥物中存在大量未經過批準、未得到證實的藥物種類。”

　　“就是這樣！”芝加哥伊利諾伊大學生物及人口統計學家S. Jay Olshansky說，“抗衰老一詞總是和負面聯想聯系在一起。”“我不會給它們貼上‘療法’的標簽，從而讓它們變得高尚一些。”加拿大蒙特利爾麥吉爾大學癌癥預防主任Michael Pollak說。“我愿意把它們叫作產品。”今年59歲的Barzilai笑著說，一頭蓬松的灰白色頭發讓他看起來有些孩子氣，“我們知道FDA對這種藥物存有顧慮。”他并沒有在意上述挑釁性的言辭。

　　然后，他開會介紹一項雄心勃勃的臨床試驗的細節。這個全部由學術人員組成的團體想要進行一項有3000名老人參與的雙盲研究；其中一半老人會被要求服用安慰劑，另一半參試者會服用一種叫作二甲雙胍的治療Ⅱ型糖尿病的古老藥物（沒錯，這種藥物確實相當古老），該藥物在一些動物實驗中顯示出延緩衰老的功能。因為至今為止科學家尚未發現被廣泛接受的與衰老相關的分子標記，這種藥物的成功研發將由非同尋常的標準進行評估——即該藥物是否能夠延緩若干種與老齡化明顯相關的疾病：心血管疾病、癌癥、認識能力退化以及死亡風險上升等。當提及這些疾病時，Barzilai喜歡說：“和其他所有因素造成的綜合風險相比，衰老的風險因子更高。”

　　但是批評者們隨時插播進來的“抗衰老”的論斷，卻不時打斷他的報告。“好吧！”當批評聲再次襲來時，Barzilai哈哈大笑說，“這是第三次給我們判死刑了。”因為評估組中有一些專家對“抗衰老”一詞存在一些偏執的聯想，他們中一些人把相關實驗領域和傳統上認為的江湖郎中以及冒牌醫生聯系在一起。而且，如果幾乎用任何一種藥物研發的標準來評判，Barzilai所說的二甲雙胍計劃“先鋒部隊”都是不同尋常的。

　　研究人員表示并不需要經過FDA正式審批之后進行這項實驗，但是他們希望得到該機構的祝福。Barzilai堅信，認識到這項試驗的可貴價值之后，FDA最終會把應對老齡化作為藥物研發的目標之一。

　　在這些科學家討論結束之前，此次排練——將作為電視紀錄片——有一種賽前動員大會的氛圍。“我們在這里談論的，是對于人們如何看待老齡化和疾病之間關系的一次徹底的概念性轉變。”Olshansky說。對于Austad來說，這次討論是“挽救健康系統的潛在‘鑰匙’”。

　　訪問遭遇“閉門羹”

　　當這些科學家鉆進一輛卡車前往FDA總部時，他們一路談論著成為抗衰老藥物研發先遣隊以及打開該領域研究大門的話題。因此，當Austad帶領著這支隊伍到達FDA但卻叫不開該機構的大門時，氣氛有些令人不安。

　　看到這一幽默場面（或許是個冷幽默）后，任何情況下都能洞悉其中含義的Barzilai側身在旁邊另一名同事的耳畔低聲說：“我希望這并沒有象征著他們的態度。”

　　事實上，十多年前，Barzilai和同事就開始游說FDA考慮支持及批準抗衰老藥物。但是這些討論卻被擱淺了，他說，因為專家們不能在與衰老相關的生物分子標記種類上達成一致，而這些生物標記可以通過跟蹤臨床試驗來量化。

　　現在，Barzilai認為實現這一目標的方法是設計一項藥物試驗，而不是針對老齡化本身，從而延緩與老齡化相關聯和并發癥。“基本上，我認為FDA更愿意接受抵抗‘并發癥’的說法，而不是接受抵抗‘老齡化’的說法。”Barzilai 說，“即便在我本人看來，衰老也不是一種疾病。”“你知道，那是一個人的必經之路，有出生，就有死亡，在此過程中你在成長……變老。我想說的是，‘我只想延緩衰老，不管他們把它叫作什么。’”他補充說。

　　在2013年發表的一篇文章中，Olshansky和同事稱，即便是略微延遲衰老，也可以讓平均壽命延長2.2年，并且可以降低一生中的發病率，50年間可以減少7.1萬億美元的醫療衛生花費。“為了能夠受益，我們需要盡快行動起來。”他說，“慢病患者的隊伍正在迅速擴大，我們已經看到亞健康的人群在增長。”

　　開啟“一藥治多病”模式

　　一直以來，FDA在新藥批準方面一直秉持著“一種疾病，一種藥物”的范式。那么，該機構是否會開啟一項存在多種疾病療效的藥物試驗，從而結束這一范式呢？沒有什么是不可能的。今年年初，全國老年研究所（NIA）的Felipe Sierra在FDA組織了一場討論會，其中NIA的研究人員報告了近期在老年生物學領域的研究進展。受到基礎科研進步的鼓舞，NIA在2003年授權了一項動物實驗，以驗證有望改變或延緩老齡化進程的復方藥物。

　　“我們已經得出結論，這種藥物不僅可以延年益壽，而且更重要的是，它能夠讓身體變得更健康。”Sierra說。

　　二甲雙胍——該研究團隊最終決定帶到FDA的藥物——盡管不屬于上述動物實驗中的主要復方制劑，但是它有著悠久的入藥歷史，并且有著良好的安全記錄。

　　“這種藥物在中世紀就開始使用。”Pollak說，“歐洲和中國的草藥醫生都曾發現，該植物提取物有助于治療尿頻。”這些萃取物提取自一種多年生草本植物——山羊豆。“它可以對一些患者產生療效。”Pollak說，“我們也認識一些用其治療糖尿病的人。”

　　直到19世紀末，人們才從山羊豆中提取了一種活性成分—— 一種叫作胍的化合物，但這種物質本身對于人類毒性過強，因此化學家開始合成毒性更弱的雙胍類藥物，其中就包括二甲雙胍。上世紀50年代，法國物理學家和藥學家Jean Sterne開始在巴黎醫院用雙胍類藥物治療Ⅱ型糖尿病患者。“試驗發現，療效最好的是二甲雙胍。”Pollak說。

　　“對于我們來說，二甲雙胍是一種工具，而且是一種激動人心的工具。”Barzilai在此前的FDA討論會上說，“我認為，它會發揮作用。”但FDA女發言人Sandy Walsh說，該機構不打算對正在研發中的或是正處于審查中的藥物發表評論。但在隨后和AFAR小組進行交流的過程中，Barzilai說，FDA已經暗示盡管該機構仍不相信二甲雙胍具有抗衰老作用，但是該機構承認該藥物在提高生活和生命質量方面的潛在價值。

　　現在，該臨床試驗倡議者需要有人愿意支付該試驗的成本。“這項臨床試驗需要花費5000萬美元，可以上下浮動2000萬美元。”Barzilai說，這些錢可以用于連續5年跟蹤3000名年齡在65歲至79歲的研究對象。“我們歡迎聯邦資助”，Barzilai說，但是私人支持可能會讓這項研究更快啟動。“對我來說，最好的事情莫過于各大報紙、電視都來報道這個項目，這樣有個人有一天可能會給我打電話說，‘你知道，我很富有，我不介意幫你們的忙。5000萬美元夠嗎？’”他說，“然后，我們的試驗可以就此啟動。”