老藥二甲雙胍和血紅素組合有望治愈三陰性乳腺癌！

　　據估計，大約15%-20%的乳腺癌患者為三陰性乳腺癌患者，即患者機體缺失三種關鍵的治療靶點：雌激素受體、孕激素受體和人類表皮生長因子受體2，由于缺少這些靶點，大部分三陰性乳腺癌患者都會接受標準化療，而不是首選的靶向性藥物，三陰性乳腺癌（TNBC）會不相稱地影響年輕女性、非洲裔女性和攜帶BRCA1基因突變的女性。

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　　由于缺少治療TNBC的有效療法，因此很多研究人員都在奮力研究尋找新型的藥物靶點，在這一過程中，來自芝加哥大學的研究人員就發現一對新型武器—兩種古老的藥物，當其對患癌小鼠進行治療時能夠產生令人鼓舞的結果，相關研究結果刊登于國際雜志Nature上。研究者Marsha Rosner博士表示，我們能夠通過重新定向這兩種古老藥物（二甲雙胍和血紅素）來治療當前無法靶向治療的耐受性乳腺癌。

　　二甲雙胍和血紅素在開發之初并不是用來治療癌癥的，1922年研究人員發現了二甲雙胍，從1957年開始其被用于臨床中，用以治療2型糖尿病，二甲雙胍能降低肝臟中葡萄糖的產生，并增加機體胰島素的敏感性；2016年二甲雙胍成為了美國第四大處方藥物，當年的處方單超過了8100萬張。盡管癌癥在糖尿病患者中非常常見，但服用二甲雙胍治療糖尿病的患者并不易患上癌癥，這種藥物擁有一種直接的抗癌效應，其能抑制腫瘤細胞的增殖。

　　而另外一種名為血紅素的藥物在市場上成為泛血紅素（panhematin），其同樣是一種老藥，1853年科學家們首次將其從血液中結晶出來，目前用于治療機體血紅素合成缺陷癥，這些缺陷會誘發卟啉癥（紫質癥），很多患者通過注射分離自加工紅細胞中的泛血紅素來治療疾病。這項研究中，研究人員首次利用兩種古老藥物來治療乳腺癌，文章中他們揭示了這些藥物的作用機理。

　　研究者發現，血紅素最主要的抗癌靶點是一種名為BACH1的轉錄因子，該蛋白在三陰性乳腺癌中高度表達，而且其也是癌癥轉移所需要的關鍵蛋白；高水平的BACH1會引發患者預后不良，但慶幸的是，BACH1并不是必要的。BACH1能靶向作用線粒體代謝，通過結合特殊的DNA序列控制DNA的轉錄率，從而抑制線粒體電子傳遞鏈的轉錄（細胞能量的關鍵來源），當BACH1水平較高時，這種能量來源就會被切斷。

　　研究者Rosner說道，我們或許能夠去除BACH1，而血紅素就是能夠克敵制勝的法寶，當利用血紅素處理癌細胞時，BACH1的水平就會下降，從而就會促進BACH1剔除的癌細胞改變其代謝通路，同時還會促進對二甲雙胍易感的癌癥抑制癌細胞中線粒體的呼吸鏈，研究者指出，將二甲雙胍與血紅素結合就能有效抑制腫瘤的生長，隨后他們在小鼠腫瘤模型中證實了這一點。

　　研究者Joseph Wynne博士說道，BACH1低水平的三陰性乳腺癌患者和高水平線粒體基因表達的患者很有可能單獨對二甲雙胍產生反應，而高水平BACH1和線粒體基因表達水平較低的癌癥患者或許會對二甲雙胍產生耐受性，而本文研究結果表明，在二甲雙胍療法基礎上加入血紅素療法就能使得癌癥患者對二甲雙胍再次產生反應；此外研究者指出，BACH1能夠作為線粒體代謝的關鍵調節子，同時其也是三陰性乳腺癌患者對二甲雙胍是否產生反應的主要決定子，此前研究人員并未闡明BACH1在代謝調節過程中扮演的關鍵角色，本文研究中研究人員就對此進行了深入研究。

　　本文研究結果或許能夠擴展到對乳腺癌以外的癌癥進行研究，BACH1不僅在三陰性乳腺癌中表達水平較高，其還在很多癌癥中會發生高水平表達，包括肺癌、腎癌等，BACH1抑制線粒體電子傳遞鏈似乎是一種常見的機制。最后研究者Rosner說道，后期我們還將深入研究闡明二甲雙胍和血紅素聯合療法治療三陰性乳腺癌的分子機理。

　　原始出處：

　　Jiyoung Lee, Ali E. Yesilkanal, Joseph P. Wynne, et al. Effective breast cancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial metabolism, Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1005-x