腸道微生物組進展一覽

　　本期為大家帶來的是腸道微生物相關領域的研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

　　1. Nutrition Reviews：飲食對腸道菌群的影響

　　DOI: 10.1093/nutrit/nuz106

　　根據喬治華盛頓大學（GW）和美國國家標準研究院（National Institute of Standards and National Institute）的科學家最近發表的一篇文章，營養和飲食對腸道中的微生物組成具有深遠影響，進而影響一系列代謝，激素和神經系統過程。相關文章發表在《Nutrition Reviews》雜志上。

　　直到最近，人類微生物組仍然是診斷和治療疾病的新策略的未充分研究的目標。可能會破壞腸道微生物組的疾病的患病率正在增加，然而目前科學界對于定義“健康腸道”微生物組的定義尚無共識。

　　文章作者Leigh A. Frame說：“隨著我們對腸道微生物組和營養的了解越來越多，我們正在了解它們彼此之間的影響力，以及也許對公共衛生更重要的是它們在疾病預防和治療中的作用。”

　　通過他們的評論，作者發現，營養與腸道微生物組之間的雙向關系正在出現，這是因為有關微生物群如何利用和產生大量和微量營養素的研究越來越多。作者發現，研究主要集中在膳食纖維的益處上，膳食纖維可作為腸道菌群的燃料，并且還發現，相比之下，蛋白質可促進微生物蛋白質的代謝以及可能存在于腸道中的潛在有害副產物的積累，從而增加了患病風險。

　　SMHS臨床研究副教授Scott Jackson表示：“這篇文章表明，我們目前使用的測量工具無法有效識別可作為健康和疾病的有力指標的微生物和分子特征。” 因此，作者建議，未來的研究必須考慮個人對飲食的反應以及腸道微生物組對飲食干預的反應，以及強調微生物組的功能（其作用），而不只是組成（存在）。

　　2. PLOS Biology：具有癌細胞誘變能力的細菌促進腸道菌群進化

　　DOI： 10.1371/journal.pbio.3000617

　　人體腸道細菌的多樣性是一個重要的健康生物標志物，影響著肥胖、炎癥性腸病等多種疾病，影響著各種治療方法的療效。但如何保持它的多樣性仍然是一個謎。由Isabel Gordo領導的科學家們首次實時觀察到，微生物群多樣性爆發由具有與癌癥相似突變率的細菌細胞引起。

　　科學家們已經意識到，細菌在腸道中變異和進化的速度比之前認為的要快得多。但是現在，來自葡萄牙Gulbenkian de Ciência研究所的研究人員發現，某些被稱為突變體的細菌細胞可以以正常情況下高1000倍的突變率進行進化，從而產生前所未有的多樣性爆發。

　　通過使用實驗室老鼠并專注于一個可以克隆出所有的人類腸道細菌的細菌，研究人員發現在可以減少突變體適應性的許多突變造成的大量垃圾中，有一個寶石：一個可以增加細菌攝取腸道特殊糖類并導致觀察到的細菌多樣性暴增的突變。這一發現有助于解釋每個人體內微生物組的獨特性以及一些治療干預后觀察到的差異。

　　在未來，研究人員希望找到通過飲食干預或化合物來調節突變影響的方法。

　　3. JEM：新發現！腸道菌群或能“潛入”腫瘤幫助改善抗癌免疫療法的效率

　　doi：10.1084/jem.20192282

　　近日，一項刊登在國際雜志Journal of Experimental Medicine上的研究報告中，來自西南醫學中心和芝加哥大學等機構的科學家們通過研究發現，生活在腸道中的細菌或會在腫瘤中積累并改善小鼠癌癥免疫療法的治療效力，相關研究結果表明，利用雙歧桿菌（Bifidobacteria）來治療癌癥患者或能增強其對CD47免疫療法反應，CD47免疫療法是一種目前在多種臨床試驗中進行評估的廣泛使用的抗癌療法。

　　CD47是許多癌細胞表面表達的蛋白質，抑制該蛋白能夠促進患者機體的免疫系統攻擊并破壞腫瘤，靶向作用CD47的抗體目前正在多項癌癥臨床試驗中使用，但對實驗室小鼠進行的研究往往會產生混合的結果，有些小鼠對抗CD47療法能夠產生反應，而有些則并不會產生反應。

　　這項研究中，研究者發現，實驗室動物對療法的反應依賴于生活在其腸道中的細菌類型；如果腸道菌群被多種抗生素混合制劑殺死的話，正常情況下對抗CD47療法能夠產生反應的腫瘤小鼠往往并不會對療法產生反應，相比之下，當給動物補充雙歧桿菌后，抗CD47療法就會有效治療通常并不會產生反應的小鼠；雙歧桿菌是一種存在于健康小鼠和人類腸道中的細菌類型，此前有研究發現，雙歧桿菌對潰瘍性結腸炎患者治療有效。

　　讓研究人員非常不可思議的是，他們發現，雙歧桿菌并不會在腸道中積累，其會遷移到腫瘤中，在腫瘤中激活名為STING通路（干擾素基因刺激通路，the stimulation of interferon genes pathway）的免疫信號通路，從而就會產生免疫信號分子并激活免疫細胞的表達，當與抗CD47療法相結合時，這些被激活的免疫細胞就會攻擊并破壞周圍的腫瘤組織。

　　研究者Fu說道，本文研究結果表明，腸道菌群或能通過在腫瘤內部定植來增強抗CD47療法的抗腫瘤效應，當給予特定的細菌或其工程化菌群就能作為一種有效的策略來調節多種抗腫瘤免疫療法的功效；本文研究貨位研究人員深入調查腫瘤內部細菌所產生的效應提供了一種新思路，同時也能幫助解釋為何癌癥患者無法對免疫療法產生反應。

　　4. Front. Cell. Infect. Microbiol：飲食方式也會影響腸道菌群

　　DOI: 10.3389/fcimb.2019.00434

　　長期以來，人們已經認識到了生活方式對于調節體內的微生物的重要性，并且闡明了它們對我們全身健康的復雜協同作用。現在，日本的研究人員已經證明了正常飲食對于我們個體口腔和腸道菌群的組成和平衡的重要性。

　　在2019年12月發表在《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》上的一項研究中，東京醫科牙科大學（TMDU）的研究人員表明了正常飲食對于在口腔和腸道中建立和維持適當細菌的重要性。

　　我們的身體是人類細胞和微生物的共生單位。這種微生物菌群不僅有害，而且現在被認為是眾多生理功能的重要調節劑，例如消化，情緒，睡眠和對藥物的反應，以及對糖尿病，自閉癥，肥胖癥和癌癥的易感性。

　　中風后恢復的患者通常會出現吞咽困難，因此需要通過導管喂食以繞過口腔。 “我們假設恢復口服食物攝入量可以改變管飼患者的口腔和腸道微生物群落的組成，”文章作者， TMDU牙科學和口腔修復副教授Haruka Tohara解釋說。 “為了測試這一點，我們比較了八名中風患者在恢復口服食物攝入前后的口腔和腸道微生物組特征。”

　　“我們通過對采集來自患者經管飼喂和轉回正常飲食后收集的唾液和糞便樣本中的16s rRNA進行測序，評估了口腔和腸道微生物群的分布。

　　研究人員發現，由口腔攝入食物會極大地改變口腔和腸道微生物組，并使之多樣化進一步提升。盡管組成差異很大，但兩者均顯示出食肉桿菌科和Granulicatella屬的增加，這表明經口攝入的細菌可能直接調節腸道菌群，從而影響全身健康。盡管口腔微生物群改變比腸道改變更為顯著，但元基因組預測顯示腸道中的差異途徑更加豐富，特別是與脂肪酸代謝相關的途徑。

　　5. Sci Adv：特殊分子或能將腸道微生物組和大腦功能聯系起來

　　DOI:10.1126/sciadv.aax6328

　　日前，一篇發表在國際雜志Science Advances上的研究報告中，來自格拉斯哥大學等機構的科學家們通過研究描述了一種新型分子，其能建立腸道微生物組和大腦之間的直接關聯，該分子或能導致臨床前小鼠模型機體中大腦細胞功能的抑制。

　　這項研究中，研究人員在小鼠的腸道和大腦中鑒別出了兩種新型的細菌分子，他們利用質譜成像技術（MSI，mass spectrometry imaging）在這些分子擴散到大腦不同部位之前繪制出了其分子圖譜，這些分子是由腸道微生物組的細菌所產生的。在小鼠大腦特殊區域中發現的特殊分子與肉堿（carnitine）擁有相似的結構，肉堿是用來幫助燃燒脂肪產生能量的特殊分子。

　　腸道微生物組的改變往往與多種神經性疾病發生直接相關，然而目前研究人員并未得到證據表明腸道微生物組的化合物與大腦之間存在直接的相互作用。研究者Donal Wall說道，腸道微生物組和大腦之間的交流溝通如今被認為在機體神經健康上扮演關鍵角色；文章中研究人員所使用的新技術或能幫助闡明腸道微生物組和大腦之間的分子交換，這在很多疾病中可能具有非常重要的生物學意義。

　　研究者表示，腸道微生物組的改變或與多種神經性疾病有關，理解其二者之間的微生物溝通機制或許對于闡明某些疾病的發病機制非常重要；這項研究中，當腸道微生物組化合物進入到小鼠大腦后其會模擬并與肉堿分子一起影響小鼠大腦的功能，這或許是該研究領域的一大發現。文章中，研究人員首次機械性地描述了微生物分子能夠抑制中樞神經系統的線粒體的功能，腸道微生物組所產生的兩種新型分子首先會進入小鼠模型的大腦中，并能集中起來對抗肉堿分子的功能。

　　最后研究者Richard Burchmore表示，基于小鼠模型大腦中這些特殊分子的功能和位置，目前我們需要深入研究來調查微生物組在神經性疾病發生狀況下扮演的關鍵角色，尤其是描述線粒體功能異常的部位，以及腸道微生物組是如何及在哪里被干擾的；諸如質譜成像技術等先進的成像技術或能幫助科學家們深入發現樣本中的一些細節性分子事件，本文研究就是一個很好的例子，質譜成像技術就能作為一種創新的技術被研究者利用，從而得到一些非常有價值的科學證據，并幫助解析此前研究者并不知曉的分子關聯。

　　6. Cell：震驚！研究發現腸道微生物代謝物會增加心血管疾病風險！

　　DOI： 10.1016/j.cell.2020.02.016

　　克利夫蘭診所的研究人員已經確認了一種腸道微生物的副產品--苯乙酰谷氨酰胺(PAG)--與心血管疾病的發展有關，包括心臟病、中風和死亡。這項研究近日發表在《Cell》雜志上。

　　苯丙氨酸是一種存在于許多食物中的氨基酸，包括以植物和動物為基礎的蛋白質來源，如肉類、豆類和大豆。勒納研究所心血管與代謝科學系主任、米勒家族心臟血管胸科研究所預防心臟病和康復科共同主任Stanley Hazen領導的研究小組發現當苯丙氨酸被腸道內的微生物分解后，它產生的副產品(代謝物)PAG最終會出現在血液中，導致心臟病。

　　"在過去的十年里，有越來越多的數據表明，腸道微生物在健康中扮演著重要的角色，尤其是在它與心臟病相關的時候，" Hazen博士說，他同時也是克利夫蘭診所微生物組和人類健康中心的主任。"我們發現，血液中的PAG會以幾種不同的方式增加心血管疾病的風險。"

　　通過對5000多名患者3年多的樣本進行分析，研究人員發現，PAG水平升高可以預測哪些患者將來會經歷心臟病發作和中風等不良心臟事件，還可以預測2型糖尿病患者(心血管疾病的獨立危險因素)。動物模型和微生物移植研究表明，腸道微生物產生的PAG在驅動心血管疾病中發揮重要作用。

　　研究人員還分析了病人樣本中的全血、富含血小板的血漿和分離的血小板，以了解PAG如何影響細胞過程。然后，他們分析了動脈損傷的動物模型，以了解PAG是如何引起細胞變化并最終演變成疾病的。Hazen博士和他的團隊發現，PAG增強了血小板反應性和凝血潛能，從而增加了血栓形成的可能性，血栓是心臟病發作和中風等心臟不良事件的主要原因。

　　Hazen說："我們對這一發現如此感興趣的部分原因是，我們發現PAG與受體阻滯劑結合在一起，而受體阻滯劑是治療心臟病的常用藥物。"

　　對PAG升高的動物模型使用受體阻滯劑表明可以逆轉PAG導致的心血管事件。此外，研究人員發現，使用基因編輯技術或藥物來阻斷PAG受體信號可以顯著降低凝血活性。

　　Hazen說："我們相信我們的發現表明受體阻滯劑的一些好處可能是由于阻止了與PAG相關的活動。受體阻滯劑已被廣泛研究，并被開給許多心臟病患者使用，但據我們所知，這是首次提出這種機制來解釋其某些益處。"

　　7. Nat Microbiol：腸道微生物重塑腸道粘膜的基因表達

　　DOI: 10.1038/s41564-019-0659-3

　　近日，來自德國癌癥研究中心和耶路撒冷希伯來大學的科學家證明，腸細菌會影響腸道粘膜細胞中的DNA表達特征，從而對腸道的發育以及炎癥反應產生很大的影響。

　　大量的研究工作表明，腸道微生物群及其組成與一系列疾病，例如從腸道炎癥性疾病，代謝性疾病，癌癥，自閉癥和抑郁癥等有關。然而，這些研究通常僅顯示兩者之間的相關性，并不清楚腸道微生物如何影響疾病的發生。對此，來自德國癌癥研究中心（DKFZ）的Frank Lyko和來自耶路撒冷希伯來大學的Yehudit Bergman試圖聯手解決這個問題。

　　在該研究中，研究人員比較了具有正常微生物組的小鼠和在無菌條件下生長的小鼠的腸道粘膜細胞的DNA修飾情況。他們專注分析了DNA甲基化情況。研究人員注意到，在無菌和微生物定殖的動物之間，腸道上皮細胞DNA甲基化模式存在很大差異。在后者中，他們發現了一組由去甲基化激活的“前哨基因”，它們負責健康腸道中腸粘膜的正常再生。

　　在化合物處理誘發急性炎癥的模型中，研究者們發現：具有腸道微生物定殖的小鼠出現腸道粘膜細胞DNA甲基化減少的現象，最終激活了與腸道炎癥以及癌癥有關的許多基因的表達。相反地，無菌小鼠腸道細胞DNA的遺傳活性則沒有明顯的變化。 “這表明甲基化的差異是由于細菌而不是化學物質引起的，”

　　進一步，作者發現這種DNA甲基化作用取決于細胞脫甲基酶TET2和TET3的活性，如果關閉上述基因的活性，則在誘導炎癥發生的過程中不會引起基因組甲基化的任何變化。

　　“微生物組似乎對動物的健康有相當大的影響：它通過使用表觀遺傳學手段來激活腸道粘膜再生相關基因的活性，從而確保正常的腸道發育。但是，在無菌小鼠中，這種激活現象不會發生。在急性炎癥過程中，腸道微生物也會引起遺傳活性的改變。這再次強調了微生物在表觀遺傳調控中的關鍵作用。”

　　8. Science：新發現！母親機體的腸道微生物或能塑造后代機體的代謝狀況

　　DOI: 10.1126/science.aaw8429

　　近日，一項刊登在國際雜志Science上的研究報告中，來自東京農工大學等機構的科學家們通過對小鼠進行研究發現，目前的腸道微生物或能塑造后代后期生活中機體的代謝狀況，文章中，研究人員描述了他們對小鼠的研究結果以及該研究結果的意義。

　　研究者表示，目前研究人員進行了大量研究來闡明母親機體腸道微生物組對嬰兒健康的影響，但卻很少有人研究母親腸道微生物組和嬰兒腸道微生物組之間的關聯，基于此，研究人員就想通過研究來闡明母親機體微生物組在后代后期生活中患代謝性疾病（與母親孕期微生物組所發生的改變相關）上所扮演的關鍵角色，研究人員對生活在正常和無菌狀況下的懷孕小鼠進行研究來觀察其二者之間是否存在差異。

　　研究者發現，隨著后代發育，出生自孕期生活在無菌環境下的母親的后代或許更易于患多種疾病，包括肥胖和葡萄糖耐受等，為了闡明引發這一結果的原因，研究人員對短鏈脂肪酸(SCFAs，short chain fatty acids）進行了深入研究，SCFAs是腸道微生物所驅動產生的一種代謝產物，其能幫助促進細胞生長和發育；同時其還能作為機體中腸道微生物和其它器官之間彼此交流溝通的信號分子。

　　研究者發現，母親機體所產生的SCFAs能通過位于脂肪細胞內的特殊SCFA蛋白受體信號，來指揮嬰兒神經、胰腺和腸道細胞的分化和發育，該過程還能幫助維持后代機體中的能量平衡，如果沒有該過程，后代很有可能對多種代謝性疾病會變得易感；下一步研究人員將會繼續深入研究闡明是否SCFAs也能在人類機體中以相同的方式發揮作用，如果的確是這樣的話，研究人員或許就能開發出特殊的補充劑來幫助孕婦有效避免或逆轉這些問題。

　　9. Nature：遺傳印跡揭示導致癌癥發生的腸道微生物

　　DOI: 10.1038/s41586-020-2080-8

　　根據最近在《nature》雜志上發表的研究，腸道中常見的一種細菌可能導致腸癌。

　　這項由來自荷蘭，英國和美國的科學家做出的研究結果表明，大腸桿菌釋放的毒素會導致腸道內膜細胞發生“獨特”的DNA損傷模式。這一結果首次顯示出細菌毒素與驅動癌癥發展的遺傳變化之間的直接聯系。

　　研究小組認為，將來可以通過腸道內膜細胞中檢測到這種特定的DNA損傷，可以使醫生識別出高風險的患病群體。

　　每年英國大約有42,000個新的腸癌病例，它仍然是第二大最常見的致死癌癥。了解可能導致腸癌的早期誘因可能有助于醫生預防其發展，并在最有可能成功治療的早期階段對其進行檢測。

　　荷蘭Hubrecht研究所的Hans Clevers教授及其團隊著重研究了一種產生大腸桿菌毒素（colibactin）的大腸桿菌菌株，與健康人群相比，腸癌患者群體的糞便樣本中這種毒素更為常見。由于大腸菌素可能會對實驗室中生長的細胞造成DNA損傷，因此他們認為這種毒素可能會對腸道內膜細胞產生同樣的作用。

　　該團隊使用了人類腸道類器官（organoid），即在實驗室中生長的腸道的微型復制品，并將其暴露于產大腸桿菌素的大腸桿菌中。足總和分析了共培養5個月后類器官中腸道細胞的DNA序列，發現其中的DNA損傷水平相比暴露于不產生colibactin的“常規”大腸桿菌的類器官高達兩倍。

　　研究人員還發現，colibactin引起的DNA損傷具有特殊的模式。

　　為了確定由細菌引起的DNA損傷是否在腸癌中起作用，研究人員隨后分析了來自英國和荷蘭的5500多個腫瘤樣本的DNA序列。首先，他們檢查了3600多種不同癌癥類型的荷蘭樣本中的兩個大腸菌素DNA損傷指紋。指紋存在于多種腫瘤中，與其他類型的癌癥相比，在腸癌中存在的頻率更高。

　　然后，研究人員改進了對腸道癌腫瘤的研究，并分析了來自英國的2000多種腸癌樣本。在這些樣品中，colibactin引起的獨特DNA損傷出現在4-5％的患者中。然而，尚需進一步研究來闡明毒素在這些情況下可發揮多少作用，以及微生物組的其他成分是否與腸癌的早期階段有關。

　　Hubrecht研究所的Grand Challenge共同研究員Hans Clevers教授說：“眾所周知，諸如煙草或紫外線之類的東西會引起DNA損傷的特定模式，這些DNA損傷指紋可以告訴我們很多有關過去可能導致癌癥的風險的信息。”

　　研究人員說，進一步尋找腸道損傷細胞中與細菌桿菌素相關的DNA損傷指紋可以用來識別那些具有更高患病風險的群體。（