腫瘤免疫研究進展一覽

　　本期為大家帶來的腫瘤免疫治療領域的相關研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

　　1. 腫瘤免疫療法或許會導致胸腺異常

　　根據在內分泌學會年會上發表的一項新的研究，接受免疫檢查點抑制劑治療癌癥后會出現更加普遍的甲狀腺功能異常癥狀。

　　癌癥免疫療法，尤其是免疫檢查點抑制劑的治療手段，已成為治療某些類型癌癥的重要組成部分，并為特定群體患者提供了持續性的治療效果。免疫檢查點抑制劑作為靶向免疫系統的“剎車”的藥物，有助于免疫系統識別和攻擊癌細胞。目前，免疫檢查點抑制劑被批準用于治療某些患有多種癌癥的患者，包括乳腺癌，膀胱癌，宮頸癌，結腸癌，頭頸癌，肝癌，肺癌，皮膚癌，胃癌和直腸癌等等。

　　除了上述好處外，當免疫系統攻擊正常的非癌細胞時，可能會產生一系列的副作用，包括與免疫有關的不良事件。其中，甲狀腺水平異常，尤其是甲狀腺功能減退（甲狀腺功能低下）是一種較常見但輕度的副作用。

　　研究作者，加州大學圣迭戈分校的首席研究員Zoe Quandt稱：“了解是什么引起了這些與免疫有關的不良事件，相關發生機制以及對治療反應的影響，對于優化我們使用免疫檢查點抑制劑具有重要意義。”

　　在該研究中，研究人員分析了加利福尼亞大學舊金山分校的電子健康記錄數據，該數據涵蓋了2012年至2018年期間接受免疫檢查點抑制劑治療癌癥的每位患者。

　　他們排除了患有甲狀腺癌的患者。對于其余的1,146位患者，他們篩選了患有某種甲狀腺功能障礙的患者。在篩選得到的樣本中，黑色素瘤是最常見的治療癌癥（32％），其次是非小細胞肺癌（13％）。

　　總體而言，暴露于免疫檢查點抑制劑的患者中有19％出現甲狀腺功能障礙。相比之下，對一項臨床試驗的審查發現，其發病率要低得多：6.6％的免疫檢查點抑制劑患者出現甲狀腺功能減退，而2.9％的患者甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能亢進。

　　新研究發現，甲狀腺疾病因癌癥類型而異。甲狀腺功能異常的發生率范圍從腦腫瘤膠質母細胞瘤患者的10％到腎細胞癌的40％。盡管甲狀腺功能不全和特定的免疫檢查點抑制劑之間無顯著相關性，但在接受nivolumab（Opdivo）和ipilimumab（Yervoy）聯合使用（31％）的患者中，與任何單獨藥物治療患者相比，甲狀腺功能障礙更為常見。（pembrolizumab（Keytruda）（18％），nivolumab（18％）或ipilimumab（15％）。）

　　2. Nature：揭示ILC2細胞可增強抗PD-1免疫療法的功效

　　doi:10.1038/s41586-020-2015-4.

　　先天淋巴細胞（innate lymphoid cells， ILC），也被稱作固有免疫細胞，是一類不同于T細胞和B細胞的淋巴細胞亞群，位于腸道粘膜表面中，增強免疫反應，維持粘膜完整性和促進淋巴器官形成。它們缺乏克隆性的抗原受體，在分化過程中也沒有經歷Rag基因的重排過程。在感染之后的數小時之內，ILC就能夠活化產生保護性的效應。

　　根據細胞因子表達譜的不同，ILC能夠分為三大類群：ILC1、ILC2和ILC3，其中ILC1類似于Th1，主要表達IFN-g，這類細胞主要針對胞內細菌與寄生蟲感染；ILC2和與Th2類似，表達IL-5、IL-13等細胞因子，它們對于寄生蟲感染以及過敏反應產生有效的保護措施；ILC3表達IL-17A與IL-22，它們參與了腸道的細菌感染反應。一旦遭受有害的應激，它們就會產生大量的細胞因子效應物。這些ILC在調節I型、2型和3型（或者說Th17細胞）免疫反應中發揮著至關重要的作用，這些免疫反應控制著宿主保護性免疫反應和腸道穩態。

　　ILC2調節哺乳動物組織中的炎癥和免疫力。盡管在這些組織的癌癥中發現了ILC2，但是它們在抗癌免疫反應和免疫治療中的作用尚不清楚。在一項新的研究中，來自美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心等研究機構的研究人員發現ILC2浸潤到胰腺導管腺癌（PDAC）中以激活組織特異性的抗腫瘤免疫反應。白介素-33（IL33）激活小鼠原位胰腺腫瘤中的腫瘤ILC2和CD8+ T細胞，但不激活小鼠異位皮膚腫瘤中的腫瘤ILC2和CD8+ T細胞，從而抑制胰腺特異性的腫瘤生長。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題為“ILC2s amplify PD-1 blockade by activating tissue-specific cancer immunity”。

　　靜止和活化的腫瘤ILC2表達抑制性檢查點受體PD-1。抗體介導的PD-1阻斷可減輕ILC2細胞固有的PD-1抑制，從而使得腫瘤ILC2擴大、增加抗腫瘤免疫力并增強腫瘤控制，因此這將活化的腫瘤ILC2確定為抗PD-1免疫療法的靶標。

　　最后，PD-1+腫瘤ILC2和PD-1+ T細胞都存在于大多數人PDAC中。這些研究結果確定ILC2為一種用于PDAC免疫治療的抗癌免疫細胞。更廣泛地說，ILC2可增強組織特異性的抗癌免疫反應，可增強抗PD-1免疫療法的功效。

　　鑒于ILC2和T細胞共存于人類癌癥中，并具有相同的刺激途徑和抑制途徑，因此共同靶向抗癌ILC2和T細胞的免疫治療策略可能具有廣泛的應用價值。

　　3. JEM: 新型免疫療法有望抑制乳腺癌

　　DOI: 10.1084/jem.20191869

　　根據丹麥奧爾胡斯大學的研究人員最近發表的一項新研究，通過去除腹腔網膜脂肪組織中的巨噬細胞，有可能阻止卵巢癌的擴散并減少腫瘤的發生。

　　相關結果發表在最近的《Journal of experimental medicine》雜志上。

　　Anders Etzerodt是奧爾胡斯大學生物醫學系癌癥免疫學助理教授，也是這項研究的主要作者。他解釋說，卵巢癌最常發生在輸卵管中，但往往會脫落并且轉移至腹腔。“我們的研究表明，當腫瘤細胞移入網膜脂肪時，這里的巨噬細胞會改變性狀。從而支持疾病的發展。” Etzerodt說。

　　“存在于網膜脂肪組織中的一種巨噬細胞幫助腫瘤進一步擴散至腹腔中的其他器官。與此同時，第二種來自血液的巨噬細胞，被募集過來并且有助于抑制宿主殺傷腫瘤細胞的免疫反應。通過這種方式，有助于腫瘤的進一步生長。”

　　在這項研究中，研究人員最初嘗試去除組織中已經發現的第一類巨噬細胞，他們發現，這一處理可以抑制癌癥在腹腔中的擴散，盡管網膜脂肪中的腫瘤不會變小。當研究人員同時從血液中清除第二類巨噬細胞時，既減少了癌細胞的擴散，又使得腫瘤縮小。

　　“我們正在做的也是免疫療法，但它專注于免疫系統的另一部分。我們的結果描述了不同來源的巨噬細胞如何影響腫瘤的發展，以及巨噬細胞如何抑制腫瘤的發生。

　　Etzerodt還解釋說，他和他的同事使用單細胞測序發現了新型的巨噬細胞，該方法為研究人員提供了有關每個單個細胞發生過程的非常詳細的信息。

　　4. Science子刊：樹突細胞決定著PD-L1阻斷癌癥免疫療法的療效

　　doi:10.1126/scitranslmed.aav7431.

　　在正常情況下，為了阻止活化的T細胞破壞正常的人體細胞，免疫系統能夠通過激活PD-1/PD-L1等免疫檢查點來控制T細胞的活化進程，防止T細胞錯誤地攻擊正常的細胞。然而，癌細胞通過表達表面蛋白PD-L1特異性地識別T細胞表面上的PD-1，竊取這種控制機制，從而激活免疫檢查點來抑制T細胞的免疫活性，這就會導致癌細胞逃避免疫識別和茁壯生長，如圖2所示。這就為癌癥治療開創了全新的免疫治療思路——通過免疫檢查點抑制劑阻斷CTLA-4或PD-1等免疫檢查點，阻止癌細胞竊取這種控制機制，從而釋放免疫系統自身的能力來攻擊癌癥。

　　免疫檢查點抑制劑治療通過抑制免疫檢查點活性，釋放腫瘤微環境中的免疫剎車，重新激活T 細胞對腫瘤的免疫應答效應，從而達到抗腫瘤的作用。PD-1的天然配體有兩個，分別為PD-L1和PD-L2。目前研究和應用最廣泛的免疫檢查點抑制劑之一就是PD-1/PD-L1 的抑制劑。

　　目前，實際上只有約20%～40%的患者能夠從PD-1/PD-L1抑制劑治療中獲益，兩個重要因素是免疫抑制性的腫瘤微環境中缺乏腫瘤特異性T細胞和T細胞經歷功能性耗竭。

　　盡管PD-1/PD-L1阻斷抗體已被證實可治療多種人類癌癥，但是它們僅能夠增強一部分癌癥患者的抗腫瘤免疫力，因此要將這種治療益處擴展給更多的患者，將需要更好地了解這類療法如何引發抗癌免疫力。

　　盡管PD-1/PD-L1軸通常與T細胞功能相關，但是在一項新的研究中，瑞士蘇黎世羅氏創新中心、巴塞爾羅氏創新中心、德國慕尼黑羅氏創新中心、荷蘭萊頓大學醫療中心和美國基因泰克公司的研究人員描述了樹突細胞表面上的各種配體，并證實樹突細胞（DC）是PD-L1阻斷抗體的一個重要靶標。PD-L1結合兩個受體：PD-1和B7.1（CD80）。在癌癥患者的外周血樹突細胞和腫瘤相關樹突細胞表面上，PD-L1比B7.1更豐富地表達。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Dendritic cells dictate responses to PD-L1 blockade cancer immunotherapy”。

　　樹突細胞表面上的PD-L1可以與同一細胞表面上的B7.1結合，從而有可能阻止T細胞表面上的PD-1與PD-L1的結合或T細胞表面上的CD28與B7.1的結合。

　　阻斷樹突細胞表面上的PD-L1可以減輕PD-L1對B7.1的隔離作用，從而使得B7.1/CD28的相互作用增強T細胞的激活。與這一點相一致的是，在接受阿特珠單抗（atezolizumab , 一種PD-L1阻斷抗體）治療的腎細胞癌或非小細胞肺癌患者中，具有較高樹突細胞基因標簽的患者更可能對PD-L1阻斷作出反應，即較高的樹突細胞基因標簽與改善的總生存率密切相關。

　　這些數據表明，PD-L1阻斷可重新激活樹突細胞的功能，從而產生強有效的抗癌T細胞免疫反應。

　　5. Nat Cancer：免疫系統遠程殺傷腫瘤

　　DOI: 10.1038/s43018-020-0038-2

　　免疫系統如何限制腫瘤的發展？近日，來自巴斯德研究所（Institut Pasteur）和英瑟姆研究所（Inserm）的科學家使用體內成像工具描述了局部和遠處腫瘤浸潤性T淋巴細胞的時空活動特征。他們的研究發表在最近的《Nature Cancer》雜志上。

　　免疫系統中的某些細胞，例如T淋巴細胞，能夠攻擊癌細胞，基于這一現象，增強免疫系統可以達到有效殺傷癌癥的效果。2018年的諾貝爾生理學與醫學獎便是授予了癌癥的免疫療法。

　　然而，T淋巴細胞在腫瘤中的作用到底如何？ T淋巴細胞是殺傷細胞，能夠通過直接接觸浸潤腫瘤并破壞癌細胞。癌細胞的這種破壞是高度局部的現象，僅發生在殺傷細胞的附近。但是在這些接觸過程中，T淋巴細胞也會產生稱為細胞因子的可溶性分子。巴斯德研究所（Institut Pasteur and Inserm）的科學家著手了解這些細胞因子之一，即干擾素-γ（IFN-γ）對腫瘤微環境的影響。

　　他們使用了功能強大的成像技術，可以在小鼠中實時和體內觀察T淋巴細胞的行為以及腫瘤內IFN-γ的作用。科學家觀察到，細胞因子不僅僅在局部起作用，而是在腫瘤內迅速擴散，并影響可能與T細胞距離較遠的癌細胞。主要作者Philippe Bousso解釋說：“這種在腫瘤內的遠程作用非常有趣，因為它使T淋巴細胞能夠作用于大量癌細胞，尤其是那些可能具有逃避免疫系統機制的癌細胞。

　　在他們的研究中，科學家還證明，成功滲入腫瘤的T淋巴細胞的數量與產生的細胞因子的數量有關，并決定了腫瘤細胞反應的程度。黑色素瘤患者細胞的研究支持了免疫細胞的這種遠程作用模型。因此，刺激這種集體反應可能代表未來免疫治療方法的關鍵目標。

　　6. Nature：Gasdermin E介導的細胞焦亡是一種新的抗癌免疫療法

　　DOI： 10.1038/s41586-020-2071-9

　　腫瘤已經找到各種方法來防止免疫系統攻擊它們。就醫學本身而言，醫學已經用癌癥免疫療法進行了反擊。主要的方法是使用檢查點抑制劑，這種藥物可以幫助免疫系統識別外來癌細胞。另一種方法，CAR T細胞療法，直接改造人們的T細胞來有效地識別癌細胞并殺死它們。

　　但并不是所有的患者都能從這些方法中受益，這些方法只適用于少數癌癥類型，CAR T細胞療法有很大的風險。波士頓兒童醫院(Boston Children's Hospital) 3月11日在《Nature》雜志上發表的一項新研究，為這個"兵工廠"增加了另一種策略，這種策略有可能在更多類型的癌癥中發揮作用。它能重新激活一種叫做gasdermin E的基因，利用我們已經有的免疫反應攻擊癌細胞，但這種免疫反應在許多癌癥中被抑制。

　　"Gasdermin E是一種非常有效的腫瘤抑制基因，但在大多數腫瘤組織中，它要么沒有表達，要么發生了突變，"研究的通訊作者、細胞和分子醫學項目(PCMM)的醫學博士Judy Lieberman說道。"當你在腫瘤中重新激活gasdermin E時，它可以將一個免疫系統無法識別的'冷'腫瘤轉變成一個免疫系統可以控制的'熱'腫瘤。"

　　在這項研究中，Lieberman及其同事們發現他們測試的22種癌癥相關突變中有20種導致了Gasdermin E功能的降低。當他們在小鼠模型中重新引入Gasdermin E時，他們能夠觸發癌細胞焦亡并抑制多種腫瘤的生長(三陰性乳腺腫瘤、結直腸腫瘤和黑色素瘤)。

　　提高免疫反應

　　該團隊還在小鼠腫瘤細胞系中展示了Gasdermin E的工作原理。正常情況下，細胞死亡，包括大多數癌細胞，是通過一個叫做凋亡的過程發生的--一個安靜的、程序性的死亡。但是如果Gasdermin E存在并起作用，癌細胞就會在炎癥中倒下，通過一種叫做焦亡的高度炎癥性細胞死亡形式。

　　正如Lieberman的研究小組在活老鼠身上發現的那樣，細胞焦亡會發出一種強有力的免疫警報，它會招募殺傷T細胞來抑制腫瘤。該團隊目前正在研究誘導Gasdermin E產生抗腫瘤免疫反應的治療策略。

　　Lieberman說："我們的建議是，如果我們能打開危險信號，也就是炎癥，我們就能比使用其他免疫療法更充分地激活淋巴細胞，從而獲得可能更廣泛的免疫。將腫瘤中的炎癥激活與已批準的檢查點抑制劑藥物聯合使用，可能比單獨使用這兩種方法效果更好。"

　　7. Front. Pharmacol：免疫療法新突破可用于治療頭頸癌

　　 DOI: 10.3389/fphar.2020.00143

　　加州大學的研究人員發現了一個新型的機制，該機制可以解釋癌癥患者免疫功能下降的原因，并可能成為頭頸癌患者免疫治療的新靶標。

　　作者在《Frontiers in Pharmacology》雜志上發表的一篇文章中分享了這些發現。

　　加州大學醫學院的教授Laura Conforti等人對從患有頭頸癌的患者血液中提取的稱為細胞毒性T細胞的白細胞進行了實驗。研究結果發現，癌癥患者免疫細胞中鈣調蛋白的分子與離子通道（KCa3.1）之間的相互作用降低，這在細胞功能降低中起重要作用。

　　“細胞毒性T細胞就像我們免疫系統的士兵一樣，是我們機體抵御癌性腫瘤的第一道防線，” Conforti實驗室的第一作者Ameet Chimote說。 “這些具有細胞毒性的T細胞有望通過在腫瘤團塊內遷移然后分泌細胞因子殺死這些腫瘤細胞而穿透實體瘤。然而，由于某些原因，這些細胞在癌癥患者中不能正常發揮作用，它們不能穿透腫瘤并攻擊腫瘤細胞，從而導致癌性腫瘤無法控制地生長。”

　　Conforti說：“識別這種潛在功能障礙的機制可以幫助我們識別可以用藥物靶向的分子，并最終恢復這些細胞進入并殺死腫瘤的能力。在這項研究中，我們能夠證明癌癥患者T細胞中這些通道的功能降低，從而導致實體腫瘤中T細胞積累的減少。”

　　研究小組使用多種復雜的顯微鏡成像技術對從癌癥患者血液中分離的T細胞進行了研究，發現與健康人的T細胞相比，癌癥T細胞的膜中鈣調蛋白分子更少。Conforti說：“這意味著鈣調蛋白與癌癥患者T細胞通道的結合能力下降。如果鈣調蛋白不與之結合，則這些通道不起作用。因此，來自癌癥患者的T細胞中鈣調蛋白的結合減少導致功能降低，并導致腫瘤浸潤和癌細胞殺傷減少。”

　　8. Nat Commun：科學家有望預測癌癥免疫療法的成功率！

　　doi：10.1038/s41467-020-14639-9

　　抗癌療法令人沮喪的一點就是，目前并沒有一種藥物適合所有癌癥患者，大多數藥物都能對某些患者群體有效，但對相同類型癌癥的其它患者似乎并沒有治療效果，近日，一篇發表在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自魏茨曼科學研究所等機構的科學家們通過研究識別出了新型的標志物，其或能幫助預測哪些患者對免疫療法能產生更為積極的反應。

　　研究者表示，學習預測哪種療法最有可能發揮作用或許是開發個體化療法來治療癌癥的第一步，文章中，研究人員重點對黑色素瘤進行研究，黑色素瘤是一種難以治療的皮膚癌，其包含了攜帶數百種不同突變的腫瘤細胞，近些年來，研究人員能利用名為檢查點抑制劑的免疫療法成功治療特定比例的黑色素瘤患者，檢查點抑制劑能通過移除阻礙宿主自身免疫系統的內部障礙來發揮作用，從而有效抵御黑色素瘤，但很不幸的是，對于其它黑色素瘤患者而言，這些藥物并沒有什么效果。

　　為了理解不同人群對療法產生反應的差異，研究人員首先對來自“癌癥基因組圖譜”計劃中的470名黑色素瘤患者的數據進行分析，他們尤其感興趣“免疫蛋白酶體”過表達的特定亞群患者與低表達的亞群患者在生存率上的差異，蛋白酶體亞單位的變異通常會在大多數細胞中進行表達（免疫細胞除外），蛋白酶體是一種蛋白質復合體，其扮演著“切割器”的角色，能將長蛋白切割為短肽，隨后這些肽類會被HLA（人類白細胞抗原，human leucocyte antigens）分子呈現在細胞表面，HLA肽類基本上是展現在細胞外部的小分子信息，其能夠報告新的威脅來讓免疫系統進行評估和應對。

　　免疫蛋白酶體由改變的亞單位組裝而成，從而就能產生特殊的HLA肽類集，研究者認為，HLA肽類庫的特殊改變和過量表達可能會通過免疫系統更好地識別腫瘤細胞，從而更好的消滅癌細胞。為了檢測這一觀點，研究人員對來自黑色素瘤患者機體的腫瘤細胞系進行培養，這些細胞能夠過量表達免疫蛋白酶體亞單位，同時還能在每種情況下識別HLA肽類，通過對來自相同患者的免疫細胞的反應進行檢測，研究者發現，相比沒有過量表達的細胞所呈現HLA肽類而言，新形成的HLA肽類的確更具有反應性。

　　該研究所識別出的兩個亞單位及特殊的HLA結合肽類是否能夠作為免疫治療成功的預測因子呢？研究結果表明，在亞單位過量表達的腫瘤細胞中，能夠直接靶向作用癌癥的多種免疫系統組分或許更為普遍且活躍；實際上，當回顧了數據庫中關于癌癥患者的詳細信息后，研究者表示，這兩個亞單位的表達水平要比腫瘤突變負擔能更好地預測患者的預后，而腫瘤突變是目前臨床中使用的一種生物標志物；研究者表示，免疫蛋白酶體的表達或能作為一種生物標志物來更好地預測黑色素瘤患者的預后狀況，當與突變負荷檢測相結合時，或能改善患者與當前可用的免疫療法之間的匹配程度。