胡寶利：為什么膠質母細胞瘤會復發？

　　膠質瘤是人類最常見的腦腫瘤，因此你也許聽過這個名詞，但是膠質瘤干細胞（glioma stem cells）你知道嗎？近年來不少研究表明腦膠質瘤來源于膠質瘤干細胞，這種干細胞與正常膠質細胞的根本區別就在于前者具有自我更新和多向分化的潛能，而對于復發能力聞名于世的多形性膠質母細胞瘤（Glioblastoma multiforme）來說，它就是罪魁禍首。

　　來自德州大學MD安德森癌癥中心Ronald A. DePinho研究組的胡寶利（Baoli Hu，音譯）博士一直致力于膠質瘤干細胞的特性，包括多能性與分化，治療抗性與機理，以及在腫瘤復發過程中作用機理方面的研究，近期其研究組在Cell雜志上發表了最新成果：發現了一種允許癌細胞在大腦中侵襲性地擴散和生長的信號通路，這不僅解釋了為何膠質母細胞瘤會復發，而且也為研發新的治療方法開辟了道路。

　　為了更深入了解這一研究成果，生物通特聯系了胡博士，就讀者感興趣的問題請教了他。

　　膠質母細胞瘤和膠質瘤干細胞

　　WHO根據膠質瘤組織病理學特征將膠質瘤分為四個等級，其中一半以上的膠質瘤是多形性成膠質細胞瘤GBM，作為最常見的高度致命性腦癌，“盡管患者可以接受外科手術切除，放療和化療等強化治療，但這種疾病預后效果不良，導致幾乎普遍存在腫瘤復發，”胡博士表示。

　　一般認為，正常細胞內基因變異不斷積累而最終轉化發展為腫瘤。組成腫瘤的細胞并不是均質的，它們在形態、增殖能力以及成瘤能力上存在差異，近年來一些研究表明，在腫瘤組織中存在一群具有自我更新、增殖和分化潛能等干細胞樣特性的腫瘤干細胞，而從GBM中分離出的膠質瘤干細胞是最早被分離出的實體腫瘤來源的腫瘤干細胞之一。

　　膠質瘤干細胞致瘤的機制之一就是在正常情況下，腦組織中存在著少量的神經干細胞，這類細胞是在腦組織受到損傷的時候，才根據需要分化成相應的組織細胞，對受損組織起到修復的作用，這種作用與骨髓中造血干細胞的造血功能相類似。在多種不良因素或者說是致瘤因素的影響下，神經干細胞的基因表達逐漸發生了突變，導致其無限增殖和分化，它不僅能夠分化成異常的膠質細胞，在缺氧的條件下也能夠分化成血管內皮細胞，在機體免疫力不足的情況下，機體不能及時清除掉這些異常的細胞，最終就演變成了腫瘤，這時候的神經干細胞也就變成了膠質瘤干細胞。

　　WNT5A信號途徑

　　在最新研究中，胡博士等人研發出了一種膠質母細胞瘤的動物模型，幫助他們系統性地研究膠質瘤干細胞的特性，這些腫瘤干細胞具有像正常干細胞一樣的分化潛能。

　　“我們使用人源化非癌變的神經干細胞，通過引入患者相關性的致癌基因，進而誘導出與臨床高度相關的膠質瘤模型。該模型的優點在于，可控的和清晰的腫瘤基因組，可在癌變前后進行系統化地表觀遺傳組學與基因轉錄組學的對比分析。幸運的是，我們發現了血管內皮細胞信號通路在該腫瘤形成和發展過程中具有重要意義，”胡博士解釋道。

　　這種信號通路的一個關鍵基因是WNT5A，當它被激活的時候，能幫助膠質瘤干細胞發生分化，從而導致浸潤性腫瘤生長。“WNT5a 信號通路可以促使膠質瘤干細胞分化成血管內皮樣細胞（Glioblastoma stem cell Derived Endothelial-like Cell, GdEC），該細胞可以招募已有的血管內皮細胞從而提供腫瘤細胞和腫瘤干細胞生長的微環境，尤其在腫瘤擴散和復發過程中發揮重要作用。因此，WNT5A及其信號通路可以作為治療的靶標。”

　　臨床證據表明，這些衛星病灶和復發腫瘤中的WNT5A和GdEC，相比于原發性腫瘤，具有更高的表達水平和更多數量，這就證實了 WNT5A介導的膠質瘤干細胞分化和整個大腦中擴散的膠質瘤細胞之間存在密切關聯，導致這種癌癥非常致命。

　　同時研究人員也指出WNT5A在膠質瘤干細胞轉化為GdEC過程中發揮著一種關鍵性的作用。這些形成的血管內皮樣細胞（GdEC）是由膠質瘤干細胞分化而成具有血管內皮細胞特征的一類細胞。2010年首次被報道，但其分化機理和在腫瘤進化中的功能尚不清楚。研究人員認為這將為開發一種新的治療膠質母細胞瘤方法奠定了基礎。

　　“這一研究為腫瘤擴散和復發提供了新的分子機理，從而為進一步治療提供了新的策略，我們下一步將對WNT5A信號通路下游事件和可能的治療方案與效果進行研究”，胡博士說。

　　此外，近期臨床試驗數據顯示，一種FDA批準的抗體藥物：bevacizumab （bevacizumab是復發性膠質母細胞瘤的一線治療藥物）雖然能夠中和血管內皮生長因子(VEGF)，然而臨床治療效果并不理想，而且導致更為嚴重的浸潤性腫瘤生長。因此這項研究也許能作為一種補充治療方法，用于靶向WNT5A信號通路從而阻止腫瘤的擴散和復發。

　　作者簡介：

　　胡寶利，本科畢業于西北農林科技大學，并在武漢大學獲得博士學位。先后在美國H. Lee Moffitt 癌癥中心和哈佛醫學院Dana-Farber 癌癥研究所從事癌癥研究。目前在德州大學MD安德森癌癥中心工作。曾以第一作者或共同作者在Cell, Nature, Cancer Cell, G&D, PNAS, Cancer Res., JBC等雜志上發表文章18篇。