脂質體納米藥物用于乳腺癌的光動力／免疫聯合治療

　　近日，中山大學附屬第三醫院納米醫學中心帥心濤教授團隊聯合超聲科任杰教授團隊，在生物材料著名期刊Small發表題為“Nanodrug Inducing Autophagy Inhibition and Mitochondria Dysfunction for Potentiating Tumor Photo-Immunotherapy”的研究成果。研究針對腫瘤的低免疫原性及免疫抑制環境限制抗腫瘤免疫治療效果的主要臨床困境，開發了一種脂質體納米藥物，通過聯合二氫卟吩e6（Ce6）介導的光動力治療與鹽酸多西環素（Doxy）誘導的自噬抑制和線粒體功能障礙，實現“冷腫瘤”乳腺癌高效的光動力/免疫聯合治療。本研究聚焦腫瘤免疫治療前沿，利用納米藥物的多藥遞送及協同治療優勢，創新性地開發了常用抗生素——多西環素的抗腫瘤作用，對于豐富多西環素的臨床適用范圍具有積極意義。

　　免疫療法變革了癌癥的治療方式，并在某些類型的癌癥中取得了顯著的臨床治療效果，但大多數實體瘤還是存在免疫原性差、抗原呈遞缺陷以及細胞毒性T淋巴管（CTL）浸潤效率低下等問題。這些腫瘤呈現高度免疫抑制性的腫瘤微環境（TME），對免疫治療的響應性較低。因此，合理重塑免疫抑制性TME以提高腫瘤免疫治療的響應率，具有積極的臨床研究意義。誘導腫瘤發生免疫原性細胞死亡（ICD）可以通過增加腫瘤抗原暴露和促進樹突細胞（DCs）抗原呈遞，是重塑免疫抑制TME的有效策略。發生ICD的腫瘤細胞將釋放腫瘤相關抗原（TAAs）和損傷相關分子模式（DAMPs），例如三磷酸腺苷（ATP）和高遷移率族蛋白B1（HMGB-1）。這些釋放的TAAs和DAMPs可以作為激活DCs成熟以及效應T細胞啟動的信號，最終激活一系列抗腫瘤免疫級聯反應。

　　化療、放療、光動力治療（PDT）、光熱治療、聲動力治療和化學動力治療等多種治療方式，已被證明是協同增強免疫療法的有效手段。特別是PDT，其作為一種穩健、無創、低副作用的抗腫瘤治療方式，已引起了極大的關注。在激光照射下，PDT不僅通過產生豐富的細胞毒性活性氧（ROS），來對癌細胞產生強大的殺傷作用，而且能有效引發抗腫瘤免疫反應。研究表明，ROS不僅可以誘導腫瘤細胞ICD，而且具有再教育免疫細胞的能力。例如，ROS可以將免疫抑制性腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）再極化為抗腫瘤的M1型巨噬細胞。然而，PDT的治療效果會受到腫瘤組織缺氧環境、激光組織穿透深度、ROS較短的半衰期和較短擴散距離、腫瘤異質性以及免疫抑制微環境等因素的限制。因此，單純的PDT并不能完全根除腫瘤，同時，它誘導的ICD也不足以產生足夠的免疫反應來有效地消除殘留的腫瘤。

　　此外，PDT誘導的ICD激活DCs的抗原呈遞以及啟動效應T細胞后，細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）需要表面的T細胞受體（TCR）結合腫瘤細胞表面的主要組織相容性復合物I類（MHC-I）進行腫瘤識別。然而，研究發現多種腫瘤低表達MHC-I且表現出過度的自噬活性。自噬是細胞去除功能損傷或多余成分以維持生理平衡的重要生理活動。腫瘤細胞在遇到代謝應激時，會通過上調自噬活動來抵抗細胞凋亡和壞死。最新研究已證明，腫瘤細胞可以通過自噬活動吞噬MHC-I，將其運到溶酶體進行生物降解，以逃避免疫系統的識別。因此，通過抑制腫瘤細胞的自噬，增加其表面MHC-I的表達，提高T細胞對腫瘤細胞的免疫識別，是提高抗腫瘤免疫治療的有效途徑。

　　因此，本研究制備了一種脂質體納米藥物，共遞送抗生素鹽酸多西環素（Doxy）和光敏劑二氫卟吩e6（Ce6），實現腫瘤高效的光動力/免疫聯合治療。Doxy是一種常用抗生素，最新研究發現其還具有抗腫瘤作用。團隊的研究進一步發現Doxy可以抑制自噬并誘導線粒體功能障礙。光敏劑Ce6在近紅外（NIR）激光照射下，發揮光動力治療作用，并誘導腫瘤細胞發生ICD，逆轉“冷腫瘤”三陰乳腺癌的免疫抑制微環境。而Doxy會誘導線粒體功能障礙，增強光動力治療效果；同時，Doxy也會抑制腫瘤細胞的自噬活性，從而提高腫瘤細胞表面MHC-I的表達，促進腫瘤抗原的呈遞和CTLs的識別，從而提高腫瘤的免疫原性。通過聯合Ce6介導的光動力治療與Doxy誘導的自噬抑制和線粒體功能障礙，實現三陰乳腺癌的高效治療。本研究所開發的納米藥物顯示出良好的抗腫瘤效果，為改善“冷腫瘤”的免疫治療提供了一種高效的策略。

　　論文第一作者為中山大學附屬第三醫院超聲科博士后肖洪，通訊作者為中山大學附屬第三醫院帥心濤教授、任杰教授及珠海市人民醫院韓世松副研究員。這一研究屬于“老藥新用”的典型范例，是基礎研究與臨床應用的有機結合，推動了醫院跨學科研究的發展。