表觀遺傳藥物EZH2抑制劑，通過激活免疫系統治療膀胱癌

他澤司他讓小鼠膀胱中充滿了免疫細胞。當使用沒有T細胞的小鼠膀胱癌模型，他澤司他治療無效，這表明他澤司他主要是是通過激活免疫系統來發揮抗癌效果。

膀胱癌（Bladder Cancer，BCa），是泌尿系統中最常見的惡性腫瘤之一，多數為移行上皮細胞癌。在國外，膀胱癌的發病率在男性泌尿生殖器腫瘤中僅次于前列腺癌，居第２位，而在我國，膀胱癌則居于首位。

膀胱癌如果在早期被診斷出來，治療的可能性還是很高的，患者5年生存期為77%，但膀胱癌治療后的復發率高達70%，因此，開發更有效的抗膀胱癌方法成為醫務工作者的當務之急。

2022年10月5日，美國西北大學的研究人員在 Science 子刊 Science Advances 上發表了題為：Immune activation is essential for the antitumor activity of EZH2 inhibition in urothelial carcinoma 的研究論文。

該研究首次證實，目前用于治療淋巴瘤和肉瘤的表觀遺傳藥物 EZH2 抑制劑——他澤司他（Tazemetostat），能夠通過激活免疫系統來抑制膀胱癌。研究團隊已啟動針對晚期膀胱癌的人體臨床試驗。

該論文的通訊作者、西北大學范伯格醫學院的副教授  Joshua J. Meeks 表示，這是第一次發現表觀遺傳藥物 EZH2 抑制劑——他澤司他（Tazemetostat）實際上是通過激活免疫系統起作用的，而不僅僅是抑制腫瘤生長。晚期膀胱癌的生存率極低，但他澤司他的作用機制與其他抗癌藥物或療法不同，這也是表觀遺傳藥物在膀胱癌中的首次應用。

EZH2 是一種組蛋白甲基轉移酶，通過其 SET 結構域催化組蛋白H3賴氨酸27的三甲基化修飾（H3K27me3），從而來保持下游靶基因的沉默狀態。在許多癌癥中，EZH2 高表達且促進癌癥發生和惡變。因此 EZH2 成為抗癌藥物的理想靶點。

他澤司他由表觀遺傳藥物開發公司 Epizyme 開發。2020年1月，FDA 批準了全球首個 EZH2 抑制劑他澤司他（Tazemetostat）上市，用于治療不適用于手術切除的轉移性或晚期的上皮樣肉瘤（ES）。

他澤司他

EZH2 通常在大多數實體瘤中過表達，通過將腫瘤‘“鎖定”在生長狀態發揮促癌作用，因此成為癌癥有關的主要基因之一。而膀胱癌中最常見的一些基因突變能夠讓 EZH2 更加活躍，進一步促進膀胱癌發展。

因此，研究團嘗試在膀胱癌小鼠模型中抑制 EZH2 基因表達，結果顯示，抑制 EZH2 后，膀胱癌小鼠模型的腫瘤顯著縮小，且腫瘤中充滿了免疫細胞。這表明 EZH2 可能還發揮著抑制免疫系統的作用。接下來，研究團隊使用了市售的 EZH2 抑制劑他澤司他（Tazemetostat）來治療膀胱癌小鼠，結果顯示，他澤司他讓小鼠膀胱中充滿了免疫細胞。當使用沒有T細胞的小鼠膀胱癌模型，他澤司他治療無效，這表明他澤司他主要是是通過激活免疫系統來發揮抗癌效果。

Joshua J. Meeks 表示，他澤司他的耐受性很好，因此可以與其他膀胱癌療法聯合使用。據悉，研究團隊正在進行一項針對晚期膀胱癌患者的他澤司他治療臨床試驗。