衰老誘發神經退行性疾病的原因是什么？

　　神經退行性疾病，包括阿茨海默癥（AD）、脊髓側索硬化（ALS）、額顳葉癡呆（FTD）等，都是與衰老相關的疾病。神經退行性疾病給患者以及家庭帶來巨大的痛苦與負擔，然而目前世界范圍內還沒有任何一種藥物能夠有效治療神經退行性疾病。隨著生活水平的提高和平均壽命的延長，該類疾病的患病人數會顯著上升。世界衛生組織預測，到2040年，神經退行性疾病將會取代癌癥，成為人類第二大致死疾病。但是目前我們并不了解衰老是如何促進神經退行性疾病的發生的。所以衰老促進神經退行性疾病的分子機理是目前神經科學研究的重點課題之一。

　　神經退行性疾病與基因突變有著密切的關聯。通過大量的測序分析發現，多種基因的突變，例如Optineurin，Tbk1等，與神經退行性疾病的發生有著很強的風險關聯。但是并不清楚這些基因突變是如何與衰老相互作用來誘導神經退行性疾病的發生，這為開發治療神經退行性疾病的藥物和方法帶來了很大困難。

　　中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心的美國科學院院士袁鈞瑛，作為細胞程序性死亡領域的奠基人，長期從事細胞程序性死亡的分子機制以及神經退行性疾病的致病機理的研究。該課題組經過多年研究，發現了細胞死亡信號通路中的關鍵調節因子RIPK1在神經退行性疾病中的重要作用。RIPK1是“受體作用蛋白激酶”家族成員之一，負責細胞凋亡、細胞壞死、細胞炎癥等重要生理過程的開啟與調控。袁鈞瑛課題組多年的研究發現，RIPK1的活化可以在神經退行性疾病小鼠模型中以及人類阿茨海默癥和脊髓側索硬化的疾病樣本中檢測到。同時，抑制RIPK1活性可以減輕神經退行性疾病小鼠模型中的炎癥及神經細胞死亡。

　　在最近一期的《細胞》（Cell）雜志上，袁鈞瑛發表了題為TBK1 suppresses RIPK1-driven apoptosis and inflammation during development and in aging 的文章。該研究發現，ALS風險基因TBK1能夠直接結合到細胞死亡復合物中磷酸化修飾RIPK1，進而抑制RIPK1的激活以及伴隨細胞程序性死亡。在TBK1缺失的情況下，RIPK1從被抑制的狀態中得以解脫，因此在腫瘤壞死因子的刺激下更容易激活并引發細胞死亡。這一現象完美闡釋了TBK1缺失小鼠胚胎致死的原因。當RIPK1激酶活性缺失（RIPK1 D138N）的時候，TBK1缺失的小鼠便能很好地存活。RIPK1作為死亡信號調控的關鍵因子，其活性受到多種蛋白的調節。作者通過分析發現了一個有趣的現象，即另外一個RIPK1的抑制因子TAK1在TBK1缺失的時候活性增加，增強了對RIPK1的抑制作用，從而在一定程度上彌補了TBK1缺失導致的后果。

　　TBK1的基因突變是導致一部分家族性ALS/FTD的重要因素，但是大部分TBK1突變的攜帶者仍然在60歲之后發病，暗示衰老在TBK1突變引發ALS/FTD的過程中起到重要的推動作用。該文章重點研究了衰老是如何在TBK1部分缺失的情況下促進ALS的發生。作者分析了青年與老年人額葉皮層的基因表達變化，發現另一個RIPK1的抑制因子TAK1在老年人腦中表達量顯著降低。這一現象提示了衰老會導致TAK1對于RIPK1的抑制作用逐漸降低。所以，在TBK1部分缺失的人群中，衰老導致的TAK1下降會與TBK1的缺失有疊加作用，進一步促進RIPK1的活化而導致神經退行性疾病的發生。

　　作者進一步通過小鼠實驗發現，在TBK1雜合子小鼠體內，如果敲除一半髓系來源細胞，如小膠質細胞中的TAK1，便會導致膠質細胞的過度活化與神經炎癥顯著增加，同時引起運動神經元軸突的脫髓鞘、錯誤折疊蛋白TDP-43的聚集以及神經元的退化死亡等一系列的ALS/FTD疾病特征，而且該小鼠也表現出焦慮狀的異常行為學改變。更為重要的是，通過將疾病小鼠與RIPK1激酶活性缺失（RIPK1 D138N）的小鼠雜交，發現RIPK1的活性抑制能夠很好地挽救所有的ALS/FTD疾病癥狀與行為學變化，證明了RIPK1的過度活化才是ALS/FTD發病的關鍵因素，這一發現進一步證明了RIPK1是治療ALS/FTD的重要靶點。

　　該研究首次清楚地闡釋了TBK1缺失以及基因突變導致ALS/FTD發病風險增加的原因，同時也是第一次發現了衰老對于ALS/FTD發病的分子機理。TBK1的突變削弱了對于RIPK1的束縛，衰老引起的RIPK1抑制因子的降低同樣促進了RIPK1的活化，多方面因素共同作用導致RIPK1的激活成為誘發ALS/FTD的關鍵。TBK1是先天免疫與細胞自噬過程中的重要調節蛋白，研究人員耗費了大量的時間與精力從這兩個生理過程中尋找ALS/FTD的發病機理以及治療靶點。袁鈞瑛課題組的研究及時證明了TBK1的突變只能部分影響ALS/FTD，靶向抑制RIPK1以及RIPK1相關的病理過程可能才是更有效的ALS/FTD治療方案。