諾華強效MET抑制劑Tabrecta治療突變非小細胞肺癌療效強勁

　　諾華（Novartis）近日宣布，評估靶向抗癌藥Tabrecta（capmatinib，前稱INC280）治療攜帶MET外顯子14跳躍(MET exon14 skipping，METex14)突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的關鍵GEOMETRY mono-1 II期研究結果已發表于《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）。根據該研究結果，在選擇轉移性NSCLC治療方案時，METex14是臨床醫生需要考慮的一個重要生物標志物。METex14的存在是轉移性肺癌患者可能有資格接受Tabrecta治療的一個可行選擇策略，這強調了對NSCLC患者進行寬分子檢測的重要性。

　　Tabrecta是一種口服MET抑制劑，于今年5月獲得美國FDA批準，用于治療攜帶METex14突變的轉移性NSCLC成人患者，包括一線治療（初治）患者和先前接受過治療（經治）的患者。METex14突變晚期NSCLC是一種預后極差的肺癌，尚無明確的治療方案可針對這種侵襲性肺癌。在美國，每年約有4000-5000例患者被診斷為METex14轉移性NSCLC，由于存在METex14突變，這類患者的預后很差。

　　值得一提的是，Tabrecta是第一個也是唯一一個被FDA批準專門針對METex14突變轉移性NSCLC的療法，包括用于一線治療（初治）患者，以及先前接受過治療（經治）的患者，無論先前治療藥物類型如何。在臨床試驗中，Tabrecta治療初治和經治METex14突變患者的總緩解率（ORR）分別為68%和41%。

capmatinib化學結構式（圖片來源：medchemexpress.cn）

　　GEOMETRY mono-1是一項國際性、前瞻性、多隊列、非隨機、開放標簽研究，在97例腫瘤存在METex14突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者中開展。研究中，患者每日口服二次Tabrecta 400mg片劑。

　　NEJM上發表的研究數據包括以下由盲法獨立放射學委員會（BIRC）根據實體瘤療效評價標準1.1版（RECIST v1.1）評估的結果：（1）在初治患者中（28例），總緩解率（ORR）為68%（95%CI:48-84）。在19例應答者中，中位緩解持續時間（DOR）為12.6個月（95%CI:5.6-不可估計）。（2）在經治患者中（69例），ORR為41%（95%CI:29-53）。在28例應答者中，中位DOR為9.7個月（95%CI:5.6-13.0）。（3）在基線有腦轉移的14例患者中，有13例（3例初治，11例經治）被BIRC認為可進行評估。事后分析顯示，7例獲得了顱內緩解，包括4例完全緩解。（4）最常見的治療相關不良事件（發生率≥20%）是外周水腫（43%）、惡心（34%）、血肌酐升高（18%）和嘔吐（19%）。大多數不良事件為1級或2級。

　　上述結果證實了Tabrecta在攜帶METex14突變的NSCLC患者中的治療潛力。與經治患者組相比，初治患者組中的優越ORR數據突出了在這一極具挑戰性的患者群體中早期診斷檢測與及早治療之間的臨床相關性。

　　該研究還增加了一個科學共識，即METex14是一種致癌驅動因素。MET是一種由MET基因編碼的受體酪氨酸激酶，通常在細胞信號傳導、增殖和生存中發揮重要作用。許多癌癥與MET受體途徑的異常信號有關，這些異常信號是由多種機制引起的，包括點突變、插入/缺失導致MET第14號外顯子跳過（METex14）。然而，直到最近，有效靶向MET的一個障礙是確定一個最佳的生物標志物。METex14已經成為MET導向療法的預測性生物標記物，如Tabrecta。

　　諾華腫瘤副總裁、腫瘤藥物研發主管Jeff Legos表示：“今天公布的關鍵數據不僅證實了我們先前在非小細胞肺癌治療中所看到的積極結果，而且強調了對患者腫瘤進行早期和廣泛分子檢測的價值，以指導一線和之前接受過治療的患者的治療決策。我們知道患有這種特別侵襲性肺癌的患者預后不佳，這類患者往往年紀大、身體更脆弱。我們致力于繼續與全球衛生當局合作，盡快為全球患者提供Tabrecta。”

　　肺癌是最常見的癌癥，全球每年確診約200萬新病例，美國約22.8萬例。非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見的肺癌類型，約占所有肺癌病例的85%。約70%的NSCLC患者攜帶基因組突變。METex14突變是一種公認的致癌驅動因素，發生在3-4%的新診轉移性NSCLC病例中。雖然罕見，這種突變是預后不良的指標，在Tabrecta獲得批準之前，沒有專門針對METex14突變轉移性NSCLC的治療方法。

　　Tabrecta的活性藥物成分為capmatinib，這是一種口服、強效、選擇性MET抑制劑，由諾華于2009年從Incyte公司授權獲得。根據協議，Incyte授予諾華開發和商業化capmatinib及某些后續化合物用于所有適應癥的全球獨家權利。之前，美國FDA已授予capmatinib兩個突破性藥物資格（BTD）：（1）一線治療攜帶METex14突變的轉移性NSCLC患者；（2）治療接受含鉑化療期間或之后疾病進展、攜帶METex14突變的轉移性NSCLC患者。此外，FDA還授予了capmatinib孤兒藥資格（ODD）。