“諾獎風向標”指向DNA與免疫關系研究

9月19日，被譽為“諾獎風向標”的生物醫學領域重要獎項——拉斯克獎揭曉。

華人科學家、美國得克薩斯大學西南醫學中心分子生物學教授兼炎癥研究中心主任陳志堅因發現“感知外來和自身DNA的酶cGAS，解開DNA如何刺激免疫和炎癥反應的謎團”而斬獲2024年拉斯克基礎醫學研究獎。

美國得克薩斯大學西南醫學中心的陳志堅教授獲得2024拉斯克基礎醫學研究獎。圖片來源：美國得克薩斯大學西南醫學中心

cGAS是環鳥苷酸-腺苷酸合成酶的英文單詞縮寫。2012年，陳志堅發現了cGAS，填補了先天免疫信號知識的空白部分。他充分發掘這種分子在健康和疾病中的作用，為應對感染、癌癥和自身免疫性疾病開辟了令人興奮的可能性。

值得一提的是，曾經獲得拉斯克獎的著名華人還有中國科學家屠呦呦，因其發現青蒿素——一種用于治療瘧疾的藥物而獲得2011年拉斯克臨床醫學研究獎。

揭開DNA傳感的奧秘

一個多世紀前，“自然免疫之父”埃利·梅契尼科夫指出，核酸能夠刺激免疫反應。然而，關于人體如何檢測細胞質中的DNA以刺激先天免疫系統的確切機制，卻是一個未解之謎。

美國《科學家》雜志刊文指出，DNA通常存在于細胞核和線粒體中，因此，當它出現在不該出現的地方（例如細胞外或漂浮在細胞質中），細胞會立即發出警報。細胞具有內置的探測器，稱為模式識別受體，可以感知病原體和自身衍生的威脅。

Toll樣受體是沿著細胞表面和內體的一種“防線”，能夠檢測核酸發出的潛在危險信號。一旦警報發出，細胞就會忙碌起來，產生促炎細胞因子、趨化因子和Ⅰ型干擾素，以召集“大部隊”并消滅病原體。

但細胞并非只會這一招，它還有更多的防御手段。

2008年，美國科學家格倫·巴伯和中國科學家舒紅兵分別獨立發現了一種名為STING的關鍵蛋白，它參與了DNA感知，能激活轉錄因子，促使細胞產生Ⅰ型干擾素，從而對抗病毒感染。而沒有STING的細胞極易感染病毒。不過，STING并不能直接感知DNA，在DNA感知和免疫反應之間還存在未知環節。

尋找缺失的通路

細胞內的DNA傳感器怎么運作？陳志堅猜想，DNA與這個傳感器結合后，能激活STING。于是，他在小鼠細胞中移除了STING，并用不同的DNA轉染這些細胞。之后，團隊收集了細胞質并將其放到另一組細胞里，觀察到了STING被激活的標志。就這樣，陳志堅找到了激活STING的關鍵步驟。

通過色譜技術，陳志堅團隊找到了一個特別的分子，它是由兩個磷酸二酯鍵，即GMP和AMP連接在一起而組成的，名為環鳥苷酸-腺苷酸（cGAMP）。cGAMP就像是一個信使，告訴身體要對抗病毒。

陳志堅的研究深入探討了細胞信號傳導和先天免疫反應的復雜細胞生物化學。圖片來源：美國得克薩斯大學西南醫學中心

但陳志堅想知道，是誰制造了這個信使。通過更多實驗，他找到了答案：cGAS正是這個神秘DNA傳感器的真身。當DNA與cGAS結合后，cGAS會改變構象并產生cGAMP，進而刺激STING，調控下游Ⅰ型干擾素和其他細胞因子的分泌，并引發強大的先天免疫反應。重要的是，DNA怎么排列都不影響cGAS的工作，這讓cGAS能對付很多不同的病原體。

解鎖酶cGAS的力量

然而，這一強大的傳感器卻是一把雙刃劍。在某些條件下，自身DNA會進入細胞質，并意外激活cGAS。這條通路非但沒有保護身體細胞，反而與多種疾病有關，例如會引發狼瘡和關節炎等自身免疫性疾病，心肌炎等炎癥性疾病，以及帕金森病和阿爾茨海默病等神經退行性疾病。

“我們自身的DNA，成為了這些疾病的罪魁禍首。”陳志堅說。

盡管cGAS的異常表達會對身體造成破壞，但cGAS在防御DNA病毒、細菌甚至像艾滋病病毒（HIV）這樣的逆轉錄病毒方面發揮著重要作用。此外，這種小分子是一種非常有效的免疫佐劑，可促進抗體產生，增強T細胞活化。這暗示了其在疫苗佐劑或癌癥免疫療法中的潛在未來應用。

科學家的好奇心和對答案的不懈追求，揭示了身體如何保護自己免受外部病原體和自身內部威脅的侵害。陳志堅對cGAS-cGAMP-STING通路的貢獻，揭示了DNA檢測反應的復雜機制，加深了人們對免疫反應的理解，為更好地治療自身免疫性疾病、感染和癌癥鋪平了道路。

（原標題：“諾獎風向標”指向DNA與免疫關系研究 華人科學家斬獲拉斯克基礎醫學研究獎）