這是下一代新冠疫苗？《柳葉刀》：已投入臨床

　　近日，《柳葉刀》以“在線優先”的形式，發表了三葉草生物“S-三聚體”重組亞單位新冠候選疫苗（SCB-2019）的1期臨床試驗中期分析結果。結果表明，候選疫苗可以誘導出高水平的中和抗體，并表現出了良好的安全性和耐受性。

圖片來源：The Lancet

　　SCB-2019是一種新冠病毒表面抗原S蛋白三聚物亞單位候選疫苗，采用了三葉草生物獨有的Trimer-Tag?（蛋白質三聚體化）ZL技術來構建重組蛋白疫苗。新冠病毒是RNA病毒，其表面抗原S蛋白具有三聚體結構，病毒通過其三聚體抗原（S蛋白）與宿主細胞表面ACE2受體結合，從而進入人體細胞，使其成為疫苗開發的主要目標抗原。“S-三聚體”類似于天然三聚體病毒表面蛋白，并可通過哺乳動物細胞培養進行快速表達。

　　SCB-2019所采用的重組蛋白疫苗技術也已在流感、帶狀皰疹、乙肝等疫苗中被證明安全有效。這一技術可以通過特定生產工藝迅速擴大生產規模，此外，還具有與多種佐劑兼容的優勢，加強疫苗的保護作用。此前，三葉草生物的這款“S-三聚體”新冠候選疫苗被證實在標準冰箱條件（2-8?C ）環境下保持長達6個月以上的穩定（更長期穩定性研究正在進行中），適合在全球范圍內分發。

　　此次發表的1期試驗是SCB-2019首次在人體中進行劑量確定和兩種不同佐劑的研究。試驗在澳大利亞開展，招募年輕成人（18-54歲）和老年成人（55-75歲）兩個年齡段的健康受試者。受試者隨機分組接受候選疫苗SCB-2019（3μg、9μg或30μg）或安慰劑（0.9%生理鹽水），兩劑疫苗間隔21天。所測試的SCB-2019有三種不同佐劑形式，不含佐劑（僅“S-三聚體”蛋白），與AS03或CpG/鋁佐劑聯合使用。此次分析共納入148名在第二劑接種后至少接受了4周隨訪的受試者。

　　數據結果顯示，疫苗耐受性良好，大多數局部不良事件為注射部位疼輕度痛。AS03佐劑SCB-2019疫苗（44%-69%）比CpG/鋁佐劑組SCB-2019疫苗（3%-13%）更頻繁出現局部事件。有兩例3級不良事件（9μg AS03佐劑和9μg CpG/鋁佐劑組出現疼痛）。

　　第一次接種后，年輕成人（38%）的全身不良反應發生率比老年成人（17%）更高，但在第二次接種后兩個年齡組全身不良反應發生率相似（34%和30%）。

　　兩劑疫苗接種后，不同程度局部不良反應（上側）和全身不良反應（下側）的發生率

　　不含佐劑的SCB-2019引起的免疫反應最小（第50天時有3例血清學轉化），但兩種佐劑固定劑量的SCB-2019在年輕成人和老年成人中都誘導了高滴度、高血清轉化率的結合抗體和中和抗體。在第36天時，抗SCB-2019 IgG抗體的幾何平均滴度（GMT）在AS03佐劑組為1567–4452，在CpG/鋁佐劑組為174–2440。AS03佐劑的所有劑量組和CpG/鋁佐劑30μg組所誘導的抗體滴度，均高于一組新冠患者康復期血清樣品中的抗體滴度。

　　此外，兩種佐劑配方的SCB-2019候選疫苗均能偏Th1的CD4 + T細胞免疫應答。

　　不同佐劑、不同劑量SCB-2019候選疫苗在年輕成人和老年成人中誘導的中和抗體滴度。最右側HCS為新冠患者康復期血清樣品數據；NIBSC 20/130為美國國家生物標準與控制研究所標準

　　基于這些數據，研究團隊認為，AS03佐劑或CpG/鋁佐劑配方的“S-三聚體”SCB-2019疫苗均可引發針對新冠病毒的強大體液免疫反應和細胞免疫反應，并具有較高的病毒中和活性。兩種佐劑疫苗制劑均具有良好的耐受性，適合進一步的臨床研發。

　　目前，三葉草生物與Dynavax公司（合作CpG/鋁佐劑系統）已宣布，計劃在2021年上半年啟動“S-三聚體”重組蛋白亞單位新冠候選疫苗與CpG/鋁佐劑系聯合使用的全球范圍2/3期臨床有效性試驗，并有望于2021年年中發布該臨床試驗的疫苗有效性中期結果。

　　在《柳葉刀》同期發表、題為《下一代新冠疫苗——蛋白疫苗正在到來》（Next-generation COVID-19 vaccines: here come the proteins）評論文章中，不列顛哥倫比亞大學（University of British Columbia）Anna K Blakney教授和帝國理工學院（Imperial College London）Paul F McKay博士指出，與全球目前已批準的幾款疫苗相比，該疫苗的耐受性具有優勢。盡管在這項研究中，免疫原性數據主要來自對體液反應研究，但所觀察到的中和抗體滴度以及與結合抗體的比例，相較于mRNA疫苗也有優勢。此外，考慮到不同機構的抗體檢測方法存在差異，納入康復者血清數據和NIBSC 20/130標準也是這項研究優勢所在。

　　評論文章最后指出，盡管在病毒突變備受關注的當下，蛋白疫苗的靈活性和研發進度是一大挑戰，但諸如此類在功效、穩定性、可擴展性或成本方面具有同等優勢甚至更具優勢的候選疫苗，同樣是新冠疫苗發展的重要組成。