長江學者JBC解析香豆素鎮痛機制

　　香豆素（Coumarin）及其衍生物是從九里香屬植物中提取的一種天然芳香化合物。九里香屬植物（Murraya）是廣泛分布在東亞、澳大利亞和太平洋島嶼的一種開花植物，已被廣泛用作藥材，緩解各種疼痛，如頭痛、風濕病疼痛、牙痛和毒蛇咬傷。然而，它們的鎮痛成分和緩解疼痛的分子機制，仍然還知之甚少。延伸閱讀：上海交通大學揭示獨一味鎮痛分子作用機制。

　　十月二十九日，來自北京大學、中科院昆明動物研究所和青島大學的研究人員，在國際學術期刊《Journal of Biological Chemistry》發表題為“Selective Activation of Nociceptor TRPV1 Channel and Reversal of Inflammatory Pain in Mice by a Novel Coumarin Derivative Muralatin L from Murraya alata”的學術成果。在這項研究中，研究人員分離和鑒定了一種新型的香豆素衍生物——muralatin L，可以特異性地激活TRPV1通道，并通過通道脫敏逆轉小鼠中的炎癥性疼痛。從而凸顯了來自九里香屬植物的香豆素衍生物用于制藥和醫學應用（如疼痛治療）的潛力。

　　北京大學教授、教育部長江學者王克威博士和北京大學醫學部副教授姜勇，是本文共同通訊作者。王克威博士1988年畢業于北京醫科大學并獲博士學位；1988年至1997年在劍橋大學和耶魯大學從事博士后研究。1997年至2005年在美國惠氏制藥公司任首席研究員從事神經精神疾病的新藥研發。2005年回國，獲得了國家自然科學重點、面上基金、科技部863、973以及教育部創新團隊、培育基金等多項基金的支持。長期以來從事離子通道的結構與神經生物學的功能研究和神經精神疾病的創新藥物研發。在 Neuron，Nature Neurosci，PNAS、Nature和JBC等雜志上發表論文40余篇和專著三部。

　　瞬變感受器電位蛋白成員1（TRPV1）通道，也被稱為辣椒素受體，是一種非選擇性的陽離子和熱激活通道，溫度閾值在43℃以上。除了辣椒和溫度之外，TRPV1也能夠被酸性pH和來自植物和毒素的許多其他化合物所激活。TRPV1屬于TRPV亞族，研究人員主要在疼痛通路中證明過TRPV1的表達，包括小直徑初級感覺神經元和皮膚中的角質細胞。缺乏TRPV1的小鼠表現出疼痛過敏的大幅降低，從而表明TRPV1可作為炎癥、神經疾病和癌癥相關疼痛的一個潛在藥物作用靶點。

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　　有研究表明，Qutenza (capsaicin) 8% patch可通過降低TRPV1表達和降低應用區域中表皮神經纖維的密度，而有效地緩解帶狀皰疹后神經痛相關的神經痛。因此，通過使該通道功能不敏感來靶定TRPV1，可能是疼痛治療的一種有吸引力的策略，天然化合物的篩選，可讓我們發現TRPV1的新型和特異性調節因子。

　　在這項研究中，研究人員采用生物活性跟蹤法，分離和鑒定了一種新型的香豆素衍生物，命名為muralatin L，可以特異性地激活TRPV1通道，并通過使該通道脫敏，逆轉小鼠中的炎癥性疼痛。在熒光鈣FlexStation實驗中，來自M. alata的Muralatin L活性提取物，可對抗HEK-293T細胞中瞬時表達的TRPV1。研究人員讓HEK-293T細胞以及從小鼠分離的背根神經節神經元表達TRPV1，并通過它們的全細胞膜片鉗記錄，進一步證實了muralatin L對TRPV1的激活及其選擇性。此外，在小鼠中，muralatin L可逆轉由福爾馬林和醋酸誘導的炎癥性疼痛，但是在TRPV1敲除小鼠中卻沒有這個效果。

　　總而言之，這些研究結果表明，muralatin L可特異性地激活TRPV1并逆轉炎癥性疼痛，從而凸顯了來自九里香屬植物的香豆素衍生物用于制藥和醫學應用（如疼痛治療）的潛力。