間充質干細胞：組織修復的理想“種子”

間充質干細胞培養

　　干細胞治療雖爭議不斷，但卻離我們越來越近。

　　英國《新科學家》周刊網站日前報道，一名因視網膜細胞變性而致盲的男子，通過試驗性的干細胞療法重見光明。可以說，在攻克許多醫學難題方面，干細胞研究被學界寄予厚望。

　　在近日舉辦的2013年細胞治療技術研討會上，干細胞家族的重要成員“間充質干細胞”，其治療技術的研究成為熱點話題。與會專家普遍認為，間充質干細胞因具有強大的增殖能力和多向分化潛能，有望給器官損傷修復帶來新的希望。

　　干細胞家族的重要成員

　　干細胞是機體的起源細胞，是形成人體各種組織器官的始祖細胞，間充質干細胞則是干細胞的一個重要研究分支。

　　自1976年間充質干細胞首次從人類骨髓中分離出來之后，其生物學特性的基礎研究及臨床應用就成為生命科學的研究熱點。

　　中國醫科大學基礎醫學院教授于艷秋表示，間充質干細胞是來源于中胚層具有多向分化潛能的干細胞，存在于人體的結締組織和器官間質中，如骨髓、外周血、脂肪等。

　　在于艷秋看來，間充質干細胞不但具備干細胞的增殖分化潛能，還是一種免疫缺陷和免疫調節細胞。同時，間充質干細胞還可分泌多種具有生物活性的物質，包括一些生長因子和細胞外基質成分，調控細胞外的微環境，因而，它也是組織間質中的重要微環境成分之一。

　　南京大學醫學院附屬鼓樓醫院風濕免疫科教授孫凌云也表示，由于間充質干細胞具有高度自我更新能力和多向分化潛能，在適宜的體內或體外環境下不僅可分化為造血細胞，還具有分化為神經細胞、心肌細胞、成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞等的能力。因此，間充質干細胞在細胞替代治療及組織工程方面都具有極大的應用價值。

　　另外，間充質干細胞對人類組織器官的衰老或損傷也能夠表現出強大的修復功能。并且無論是自體還是同種異源的間充質干細胞，一般都不會引起宿主的免疫反應。

　　現如今，間充質干細胞的臨床研究已經在許多國家開展。據于艷秋介紹，截至2013年5月9日，美國國立醫學圖書館PubMed數據庫中有關間充質干細胞的研究論文共計23704篇;在FDA(美國食品藥品監督管理局)和NIH(美國國立衛生研究院)共同建立的www.clinicaltrials.gov 網站中，記錄有關間充質干細胞的臨床試驗研究共有271項。

　　隨著間充質干細胞及其相關技術的日益成熟，我國也走上了間充質干細胞核心技術研發的舞臺。

　　炎癥性疾病治療獲突破

　　中國科學院上海生命科學研究院研究員時玉舫最新研究發現，當組織損傷發生時，受損部位往往釋放大量的“創傷信號”，并伴有多種炎癥性細胞浸潤和炎癥因子分泌。在“創傷信號”的作用下，間充質干細胞會被募集或動員至受損部位，發揮調控炎癥反應和促進組織修復的作用。

　　時玉舫表示，無論在體內亦或體外實驗，作為組織修復與再生過程中重要的細胞來源之一，間充質干細胞均可證實對淋巴細胞反應具有抑制作用。

　　“間充質干細胞的免疫抑制作用不是與生俱來的。”時玉舫稱，這一過程主要依賴于炎癥因子刺激間充質干細胞，繼而分泌大量的趨化因子和免疫抑制因子。前者能夠把淋巴細胞招募至間充質干細胞周圍，后者則在短距離內能發揮其對淋巴細胞的抑制作用。

　　時玉舫通過進一步的研究發現，介導間充質干細胞免疫抑制作用的核心分子具有物種差異性，即鼠源間充質干細胞主要通過分泌高水平的一氧化氮來執行對淋巴細胞的抑制作用，而人源間充質干細胞主要通過表達高水平的吲哚胺-2，3-雙加氧酶，促進色氨酸消耗，發揮抑制淋巴細胞的作用。

　　基于此，在移植物抗宿主的動物模型中，研究人員發現，阻斷IFN-γ在體內的表達或IFN-γ受體在間充質干細胞上的表達，可以消除間充質干細胞對移植物抗宿主反應的治療作用，進一步明確了炎癥因子對間充質干細胞免疫抑制功能的調控作用。

　　更有意思的是，時玉舫稱，其所在研究團隊發現，炎癥因子對間充質干細胞免疫抑制能力還具有可塑性調節，即當炎癥因子濃度高時，間充質干細胞發揮免疫抑制作用;當炎癥因子濃度不足時，間充質干細胞則發揮免疫促進作用。

　　時玉舫表示，他們的研究不僅揭示了炎癥對間充質干細胞發揮免疫調節作用的重要性，而且為以免疫與間充質干細胞之間作用為基礎，探尋炎癥性疾病的有效治療手段提供了新方向。

　　異基因移植治療的前景

　　不過，自體間充質干細胞的應用過程中也逐漸暴露出許多不便之處。例如，擴增能力個體差異很大;潛在的腫瘤細胞污染風險;培養需要一定的時間，不能及時適應病情的需要等。這些都制約了自體間充質干細胞的使用。

　　而另一方面，異基因間充質干細胞移植則表現出了巨大潛力。

　　南京大學醫學院附屬鼓樓醫院教授孫凌云以系統性紅斑狼瘡治療為例：異基因骨髓或臍帶來源間充質干細胞移植可降低系統性紅斑狼瘡患者疾病活動性評分，改善蛋白尿、腎功能及血清學指標，延緩系統受累，誘導疾病緩解，減少激素及免疫抑制劑用量，減輕藥物相關并發癥。

　　在對其機制方面的研究發現，正常間充質干細胞還可上調系統性紅斑狼瘡患者外周血Treg(調節性T細胞)數量，抑制Th2細胞體液免疫反應，抑制抗體產生，糾正患者體內細胞及體液免疫失衡。

　　此外，孫凌云表示，他們通過異基因間充質干細胞移植治療其他自身免疫病的臨床研究發現，對于難治性多發性肌炎及皮肌炎患者，異基因間充質干細胞移植還可較好控制血清肌酸激酶水平，減少激素及免疫抑制劑用量，延緩疾病進展。

　　不僅如此，孫凌云稱，他們用異基因正常鼠、人骨髓或臍帶來源間充質干細胞移植狼瘡鼠，發現移植后尿蛋白顯著下降，疾病活動相關指標得到改善，且腎臟病理學變化明顯減輕，移植過程中及移植后均無排斥反應發生。

　　而新近的研究發現，輸注體外擴增的自體或異體骨髓來源間充質干細胞，還可明顯降低膠原誘導關節炎小鼠的關節評分，抑制骨質破壞。

　　孫凌云稱，這種治療作用的發揮，除間充質干細胞顯著抑制Th1細胞分化外，還表現為間充質干細胞可上調Treg比例、促進Th2細胞分化;同時研究表明間充質干細胞的成骨、成軟骨分化功能也在其促進骨質修復方面發揮著重要的作用。