陽康后嗅覺長期失靈？Science子刊：背后根本原因找到了

　　SARS-CoV-2會引起嗅覺的深刻變化，包括完全喪失嗅覺。盡管這些改變通常是短暫的，但許多COVID-19患者表現出持續數月至數年的嗅覺功能障礙。盡管動物和人體尸檢研究已經提出了導致急性嗅覺喪失的機制，但目前尚不清楚SARS-CoV-2是如何導致一部分患者持續喪失嗅覺的。

　　2022年12月21日，杜克大學Bradley J. Goldstein團隊在Science Translational Medicine雜志在線發表題為“Persistent post–COVID-19 smell loss is associated with immune cell infiltration and altered gene expression in olfactory epithelium”的研究論文，該研究分析了從24個活組織檢查中收集的嗅覺上皮樣本，包括9名在COVID-19后客觀量化長期嗅覺喪失的患者。這種基于活檢的方法顯示了表達干擾素-γ的T細胞彌漫性浸潤和髓系細胞群組成的變化，包括CD207+樹突狀細胞的富集和抗炎M2巨噬細胞的耗盡。

　　盡管沒有檢測到SARS-CoV-2 RNA或蛋白質，但嗅覺上皮屏障支持細胞(稱為支持細胞)中的基因表達似乎反映了對持續炎癥信號的反應，伴隨而來的是相對于嗅覺上皮支持細胞的嗅覺感覺神經元數量的減少。總之，這些發現表明，在SARS-CoV-2從組織中消除后很長一段時間內，T細胞介導的炎癥仍然存在于嗅覺上皮中，這表明了COVID-19后長期嗅覺喪失的機制。

　　嗅覺喪失，發生在大多數2019冠狀病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)患者身上，但可能在康復后持續存在。據認為，嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)通過影響鼻腔嗅裂處的嗅覺外周器官嗅覺上皮而導致嗅覺喪失。嗅覺上皮中有負責檢測氣味的初級嗅覺感覺神經元，由支撐細胞組成的屏障支持細胞層，以及不斷更新嗅覺上皮的基底干或祖細胞群。通常，呼吸上皮斑塊分布在嗅裂區，由分泌細胞、纖毛細胞和基底細胞組成。嗅覺感覺神經元通過定位于鼻腔內神經元纖毛的嗅覺感受器檢測揮發性氣味。嗅覺感覺神經元的瞬時基因表達變化、纖毛周圍黏液層特征的改變以及炎癥被認為會導致SARS-CoV-2感染動物模型的急性嗅覺喪失。

　　在動物模型和人體解剖組織中的研究表明，該病毒感染的是支撐細胞而不是神經元。與代表原發感染部位的支持細胞一致，UGT2A1/UGT2A2位點的多態性(其基因產物在支持細胞中表達)與COVID-19相關的急性嗅覺或味覺喪失風險升高有關。據認為，在大多數與COVID-19相關的嗅覺喪失患者中，在病毒清除后，正常的上皮修復過程會重建支撐細胞群(以及任何偶然受損的神經元)，恢復功能。然而，目前尚不清楚是什么阻礙了患有COVID-19人的恢復與持久的嗅覺功能喪失。

　　有幾種非相互排斥的可能性，包括嚴重的初始上皮損傷，減少或消除了正常重建神經上皮的基礎干細胞池。其他可能包括免疫細胞群對嗅覺上皮細胞的浸潤，例如神經炎癥或自身免疫現象通過基因表達或其他方式的改變擾亂了正常的嗅覺功能和穩態，或中樞機制導致大腦或嗅覺皮層的嗅球紊亂。對死于COVID-19急性后遺癥患者的人體尸檢組織進行檢查，發現支撐細胞持續感染，嗅覺感覺神經元缺乏感染，上皮解剖完整，嗅覺感覺神經元中存在多種分子變化，這些變化可能導致嗅覺檢測的變化，盡管這些患者中沒有評估嗅覺。盡管這些發現提示了與COVID-19相關的急性嗅覺喪失相關的機制，但迄今為止，還沒有對患有長期嗅覺功能障礙(COVID-19急性后遺癥(post-acute sequelae of COVID-19，PASC)的標志性癥狀)的人的嗅覺組織進行直接檢查[包括單細胞RNA測序(scRNA-seq)]。

　　在這項研究中，研究人員獲得了9例持久性PASC相關嗅覺喪失患者的嗅覺上皮活檢，并使用免疫組織化學和scRNA-seq鑒定與PASC相關嗅覺功能障礙相關的細胞和轉錄改變。對照組包括新獲得的正常嗅覺上皮活檢、粘液樣本和我們發表的對照scRNA-seq數據集，共44例患者樣本。

　　通過對患有PASC功能低下的COVID-19患者的嗅覺組織活檢進行了分析，這些患者在COVID-19后都表現出了客觀測試記錄的嗅覺功能障礙。該研究結果比較了來自PASC功能減退患者和正常對照個體的內窺鏡引導的嗅覺上皮活檢的scRNA-seq數據，提示了一種模式，即免疫細胞和嗅覺上皮之間的相互作用改變了支持細胞和嗅覺感覺神經元的功能變化。

PASC低血癥患者鼻嗅上皮活檢中CD8+T細胞亞群富集（圖源自Science Translational Medicine ）

　　該研究發現與惰性局部免疫細胞反應驅動支撐細胞和嗅覺感覺神經元的表型變化一致。在嗅覺感覺神經元中觀察到的變化，包括細胞數量的相對減少，特別是成熟的OMP+神經元，可以解釋包括低功能障礙或低功能障礙在內的感覺功能障礙。該研究在PASC相關低血癥的背景下觀察到嗅覺感覺神經元轉錄組沒有明顯的變化，這表明與急性COVID-19病例尸檢樣本的發現存在一些差異。急性時，局部非自主信號被認為在嚴重炎癥的情況下驅動神經元基因表達的變化。在PASC低嗅覺上皮中，不存在嚴重炎癥，相反，在支持細胞中鑒定了干擾素反應特征，以及表達IFN-γ和γδ T細胞標記的局部淋巴細胞群，這是PASC低嗅覺上皮樣本所特有的。

PASC功能減退患者鼻嗅覺上皮活檢中T細胞浸潤（圖源自Science Translational Medicine ）

　　有趣的是，將人類PASC相關嗅覺喪失的表型與先前在急性感染SARS-CoV-2的倉鼠中觀察到的表型進行比較。在倉鼠模型中，廣泛的免疫細胞(包括巨噬細胞、中性粒細胞和單核細胞)在感染后的頭幾天浸潤上皮細胞，然后在2周內幾乎完全溶解。研究人員在SARS-CoV-2感染幾個月后觀察到人類嗅覺上皮細胞持續浸潤，這表明患有PASC功能低下的COVID-19患者可能對先前感染有選擇性免疫反應，這與急性免疫反應不同。

　　此外，該研究數據顯示，在PASC下嗅覺上皮中出現了免疫細胞、水平基底細胞、支持細胞和嗅覺感覺神經元之間的失調軸，從而導致感覺功能障礙。這種情況在一部分患者中發生的方式和原因仍有待確定，通過對COVID-19患者巨噬細胞的分析表明，急性SARS-CoV-2感染會導致促炎重編程，這被認為會導致其他免疫細胞功能的長期改變。

　　該研究提供的數據也與關于SARS-CoV-2感染如何導致長期嗅覺喪失的幾個替代機制假設有關。動物模型研究提出的一種可能性是，嚴重的初始廣泛細胞損傷可能會超過基礎干細胞重建嗅覺上皮的能力，該研究樣本表明，人類嗅覺裂的許多區域擁有由嗅覺感覺神經元、支撐細胞和基底細胞組成的完整的嗅覺上皮。

　　總的來說，大流行凸顯了對嗅覺喪失的新有效治療方法的需求尚未得到滿足。這里提供的機制見解提示了潛在的新的治療策略。例如，選擇性阻斷局部促炎免疫細胞或直接抑制特定的信號節點可能會干擾破壞嗅覺上皮穩態或修復的環路。

　　嗅上皮的位置，在鼻子的嗅覺裂縫，是易于局部局部藥物輸送，這可能提供了一種手段，以避免系統或脫靶效應的新治療藥物。在動物模型和人類中測試治療方法的進一步研究，以及對PASC嗅覺功能障礙患者的長期隨訪，將為嗅覺感覺功能障礙的病因學和管理提供持續的見解。